【衡道丨病例】一例乳腺腺样囊性癌

乳腺腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）是一种罕见的恶性程度较低的乳腺癌，占乳腺癌的0.1%。形态与涎腺的腺样囊性癌类似。今天的干货，是由西安市红会医院高宇慧老师带来一例乳腺腺样囊性癌病例，与大家分享。

陕西省西安市红十字会医院

住院医师   高宇慧

 病例信息：

女，65岁，患者主诉发现左乳包块十余天，大小约0.8cm，可活动，无发热咳嗽，恶心呕吐及盗汗等症状。

 乳腺专科检查：  

双侧乳腺对称，双侧乳头无内陷，无异常分泌物，表面皮肤无红肿，左侧乳腺外上象限可触及一0.9cm×0.8cm大小包块（约3点钟方向，距乳头约2.0cm），质地韧，边界不清，活动可，无压痛，左侧腋窝未触及肿大淋巴结。右侧乳腺外下象限可触及一大小约1.0cm×0.8cm包块，质地韧，边界清，活动可，无压痛，右侧腋窝未触及异常肿大淋巴结。

 乳腺彩超检查：  

双侧乳腺对称，双侧乳头无内陷，无异常分泌物，表面皮肤无红肿，左侧乳腺外上象限可触及一0.9cm×0.8cm大小包块（约3点钟方向，距乳头约2.0cm），质地韧，边界不清，活动可，无压痛，左侧腋窝未触及肿大淋巴结。右侧乳腺外下象限可触及一大小约1.0cm×0.8cm包块，质地韧，边界清，活动可，无压痛，右侧腋窝未触及异常肿大淋巴结。

 大体所见：

送检左侧乳腺切除标本，距乳头2cm处3点钟方向可见一质韧区，面积：1.5cm×1.3cm，切面灰红灰白。

 镜下所见：

乳腺组织查见异型细胞围绕呈腺样、筛状排列，形成大小不一的腺腔，腺腔内含有黏液，细胞异型性明显，核浆比升高，核呈空泡状，核仁可见。

图1、2 可见筛状结构，腔内有黏液成分（×200）。

图3 高倍镜下可见瘤细胞异型性明显，细胞拥挤，核仁明显，可见核分裂象（×400）。

图4 免疫组化CD117显示腺上皮表达（×200）

图5 免疫组化CK7显示腺上皮表达，瘤巢内有少许细胞不表达CK7（×200）

图6 免疫组化显示CK5/6肌上皮阳性，CK7阴性的瘤细胞表达CK5/6（×200）

图7 免疫组化显示p63肌上皮阳性，表达区域与CK5/6类似，均为CK7阴性区域，且阳性细胞部分排列成“腺样”结构（×200）

图8、9、10 分别显示ER、PR、Her-2为阴性（×200）

 免疫组化：  

CK7（+），CK20（-），CK5/6（肌上皮+），CK（CAM5.2）（-），CK8/18（-），CK14（+），p40（散在+），p63（+），S100（-），SOX10（部分弱+），CD117（YR145）（+），ER（-），PR（-），HER-2（0，阴性），Ki-67（增殖指数约5%）。

 最终诊断：  

乳腺腺样囊性癌（筛状型）。  

讨论

乳腺原发性腺样囊性癌（Primary adenoid cystic carcinoma of the breast，PACCB）是一种临床罕见的特殊亚型乳腺癌，属于低度恶性潜能乳腺癌，由腺腔上皮和肌上皮组成，约占乳腺癌的0.1%。1946年Geschickter首次报道，并称其为腺样囊性基底细胞癌。确诊时的平均年龄为64岁，该肿瘤预后较好，极少发生区域淋巴结和远处转移。其形态与涎腺腺样囊性癌类似，且均与MYB基因易位相关，导致MYB蛋白表达升高。  

患者以女性多见，男性患者仅约占乳腺腺样囊性癌1%，有报道显示男性乳腺腺样囊性癌患者发病原因可能与服用抗雄激素药物有关。临床表现最常见为乳头下触及边界清楚或分叶状肿块，由于生长缓慢，可能持续生长数年。  

乳腺腺样囊性癌肿瘤主要由腺上皮、肌上皮及基底样细胞构成，分为经典型腺样囊性癌和实性-基底样腺样囊性癌，其中经典型腺样囊性癌分为筛状（腺样）、梁-管状和实体型3种组织学形态。  

① 筛状型最常见，包括两种腺腔结构，一种是形成假腺腔，肿瘤细胞包绕形成大小不一的腺腔，腔内可见胶原样物，外周衬覆基底样细胞，周围包绕一层基底膜样物，肿瘤细胞胞质少，核圆形或卵圆形，可见小核仁，基底样细胞周围有肌上皮分化细胞，胞质双嗜性或透明。另一种为真腺腔，腔内常有黏液，衬覆立方状腺上皮细胞，胞质嗜酸性，核圆形，可有小核仁；外层为肌上皮细胞或基底样细胞。

② 梁-管状型由基底样细胞呈梁索状排列，真性腺腔由两层上皮构成，内层为腺上皮细胞，外层为基底样细胞。周围间质纤维化、透明变性，进而将小管挤压成小梁状。

③ 实体型缺乏微囊或管状结构，肿瘤细胞绝大部分呈实性、岛状分布，细胞可具有基底细胞样特征，细胞异型性明显，大小较一致，胞质稀少，界限不清，胞核呈圆形或卵圆形，核染色质均匀，核仁不明显；核分裂象多见，可达5个/10HPF，常可见坏死。

实性-基底样腺样囊性癌几乎全部由肌上皮细胞组成，肌上皮细胞胞浆稀少，核浆比高，具有基底样细胞外观，细胞核大，深染，显著多形性，核分裂像可见，而且可较多。大部分排列成实性结构，筛状结构少见，真性腺腔无或稀少，也缺乏基底膜样物质，间质呈典型的黏液变。该亚型腺样囊性癌弥漫表达CK7，可不表达肌上皮标记，如P63，CK5/6等。  

腺样囊性癌可出现高级别转化，但很罕见，此时不存在典型腺样囊性癌的形态，组织学类型包括恶性腺肌上皮瘤，小细胞癌以及非特殊类型癌。

免疫组化：腺上皮CD117、CK7、EMA、AE1/AE3等常呈阳性，肌上皮CK5/6、SMA、34βE12、Calponin、p63、p40、S100、Vimentin阳性，基底膜样物Ⅳ型胶原阳性。大部分病例ER、PR及Her-2不表达，与涎腺腺样囊性癌相同，存在t（6；9）（q22-23；p23-24）染色体易位，并导致MYB-NFIB基因融合。

  分子遗传学特点：随着分子生物学和遗传学研究的深入，对于该肿瘤的研究也取得了相关进展。研究证实PACCB与涎腺ACC相同，存在t(6；9) (q22-23；p23-24)染色体易位，并形成MYB::NFIB融合基因，有学者认为这种易位出现在90%以上病例中，是PACCB特异性生物学标记物。尽管不同部位的ACC表现相同的病理形态学、免疫学表型及分子遗传学特征，但其生物学行为完全不同，发生于涎腺具有侵袭性，而发生于乳腺则呈惰性。而PIK3CA、BRCA1在PACCB中的突变很少报道，而BRAF突变率约为15%，有文献报道PACCB还可出现SMARCA5、SF3B1、FBXW7、FGFR2、MTOR突变及NOTCH1点突变，因此PACCB分子遗传学机制有待更深入的分析。

 鉴别诊断：

乳腺浸润性筛状癌：瘤细胞团呈筛状孔隙，浸润在纤维间质中，外观类似导管原位癌，但缺乏肌上皮及基底样细胞。瘤细胞卵圆形或成角，形成由立方形至柱状细胞排列的次级腺腔结构。有时会出现顶浆分泌物，筛孔内含黏液性分泌物及坏死物。免疫组化ER、PR常阳性，Her-2阴性；p63、p40、SMA及CD117不表达。

乳腺胶原小体病：是一种罕见的良性病变，这是一种累及小叶和小导管的病变，大多为偶然发现。其形态学上表现为小叶腺泡和小导管腔形成不规则的筛状结构，充满透明变性状无定形物质，或筛孔中央见嗜酸性小球，呈同心圆、分层状或放射状排列，无黏液样物形成，该物质可用Ⅳ型胶原抗体标识。管腔周见增生的肌上皮和腺上皮细胞围绕，增生肌上皮表达SMA及p63等，而不表达 CD117。此外胶原小球病常和其他病变如硬化性乳腺病、放射状瘢痕等合并存在。无MYB::NFIB基因融合。

基底样乳腺癌：多为浸润性导管癌，组织学表现为明显推挤性边缘；癌细胞显著异型性，合体细胞样或基底细胞样，核呈泡状、常可见明显核仁；实性巢状结构，间质少，部分无腺样结构；核分裂象多伴坏死形成。免疫组化CK5/6、CD10以及p63阳性。常为ER、PR、Her-2阴性（“三阴性”）。

乳腺圆柱瘤：类似皮肤圆柱瘤，肿瘤主要由上皮性小叶构成，周围常有厚的基底膜样物，筛状结构内见基底膜样物质，有导管上皮及基底样细胞，有研究显示乳腺ACC和圆柱瘤均可见MYB::NFIB融合基因，提示两者有某些内在联系，而圆柱瘤缺乏细胞异型性、核分裂象及坏死。免疫组化较难确定肿瘤的器官来源，所以需结合临床情况及病史排除其他部位转移。有报道称乳腺圆柱瘤可检测出CYLD基因的胚系突变，而在腺样囊性癌中暂无类似报道。

乳腺腺肌上皮瘤( adenomyoepithelioma，AME) ：当肿瘤主要表现为小管或小梁状结构时，需要与同样含有腺上皮和肌上皮成分的AME鉴别。AME由腺上皮和肌上皮有序组成，缺乏基底样细胞及基膜样/黏液样物质，其组织学构象类似于导管内乳头状瘤，形态学较为单一。PACCB呈浸润性生长，组织结构具有异质性，在小管/小梁状结构为主的肿瘤中仔细寻找小灶的筛状结构以及基膜样/黏液样物质是诊断的重要线索。而乳腺恶性AME的恶性成分变异较大，其组织学变异、浸润性生长方式等均会导致鉴别困难。如肿瘤中出现经典的良性AME成分或既往AME病史,则更支持恶性AME诊断。

筛状导管原位癌：导管内病变出现筛状结构，癌细胞一致呈腺上皮特点，腺腔间缺乏肌上皮或基底样细胞，但导管周围均有较完整肌上皮包绕，部分筛孔内可见有坏死。免疫组化:导管内腺上皮ER、PR、HER2常为弥漫阳性，周边肌上皮p63、CK5/6、Calponin呈阳性。

实性乳头状癌（Solid Papillary Carcinoma，SPC）：实性-基底样腺样囊性癌在形态上与SPC类似，但SPC弥漫表达激素受体，且超过2/3的病例会表达神经内分泌标记，而腺样囊性癌通常不表达ER、PR、HER-2及神经内分泌标记。

参考文献: 

[1]Agafonoff S, Sobolewski A, Braverman TS. Adenoid cystic arcinoma of the breast-discordant size on imaging and pathology:a case report and review of literature[J]. Ann Med Surg (Lond), 2019, 43: 1-4. DOI:10.1016/j.amsu.2019.04.007 [2]Lakhani SR, Ellis LO, Schnitt SJ, Tan PH, van de Vijver MJ. World Health Organization Classification of tumours of the breast[M]. Lyon: IARC Press, 2012:56-57. [3]徐炼, 魏兵, 步宏等. 乳腺腺样囊性癌18例临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2012, 28(7): 717-721. [4]Canyilmaz E, Uslu GH, Memis Y, et al. Adenoid cystic carcinoma of the breast: A case report and literature review[J]. Oncol Lett, 2014, 7(5): 1599-1601.

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