KLRG1: 可靶向Treg/Teff/NK，极具开发潜力

杀伤细胞凝集素样受体G1（killer cell lectin-like receptor G1 ，KLRG1）是一种NK、T细胞衰老和耗竭时表达升高的共抑制受体，通过抑制AKT磷酸化，可导致NK、T细胞增殖功能障碍和效应功能降低。

KLRG1+Treg KLRG1+Treg为诱导型Treg细胞亚群，由胸腺外组织驻留Treg细胞受炎症因子、细胞因子等因素诱导转化而来。

为抑制免疫炎症损伤，受损细胞分泌的IL-33，作为TGF-β的辅助分子，诱导非淋巴组织中ST2(IL-33R)+KLRG+Treg细胞的产生；

IL-2/STAT5信号和蛋白激酶CDK8/19可通过STAT5信号通路诱导KLRG1+Treg细胞表型与增殖。

此外还有一些转录因子调控KLRG1表达，如：

IRF4、ID-3、MyB参与调节KLRG1+Treg细胞的发育和增殖；

Bach2、E2b/Heb、Helios对KLRG1+Treg细胞的表达起负性调控作用。

KLRG1+Treg具更强抑制功能 相较于KLRG1-Treg，KLRG1+Treg细胞亚群表达更高水平的CD69、CD103、CD25、Blimp-1、Foxp3和CD62L。这表明KLRG1+Treg亚群可能具有更强的免疫抑制功能。癌症中KLRG1+Treg的局部聚集可能与肿瘤免疫逃避有更直接的关系。发生上皮间充质转化(EMT)时，KLRG1的配体E-钙粘蛋白表达降低，促进了KLRG1+Treg细胞特异性聚集和扩增，参与肿瘤转移。在小鼠肺癌模型中，特异性消除KLRG1+CD103+Treg细胞能够增加CD8+T细胞的浸润、减轻肿瘤负担。

使用JQ1(bet抑制剂)/抗PD-1治疗，能够增加非小细胞癌小鼠存活率，与细胞中KLRG1+Treg细胞水平有关。

Cancer Immunol Res. 2018 Oct;6(10):1234-1245.

包括MethA、MCA细微肉瘤、RLMale1放射性白血病、B16黑色素瘤在内在多种肿瘤小鼠模型中均观察到KLRG1+Treg细胞在肿瘤部位的聚集。

而且在多种自身免疫性疾病中，KLRG1+Treg细胞表达的升高提示其可作为治疗该类疾病很好的靶点。

关节炎小鼠模型中观察到KLRG1+CD49b+Treg能够通过IL-10依赖的方式抑制炎症的严重程度。

KLRG1+CD49b+Treg细胞通过IL-10减轻炎症评分 J Immunol. 2016 Jan 1;196(1):298-309. ⊙ 在实验性自身免疫性脑髓炎(EAE)小鼠中，受到炎症刺激的KLRG1-Treg细胞向KLRG1+Treg转化，虽然能产生更多的IL-10和IFN-γ，但是KLRG+Treg凋亡水平也会升高。



KLRG1+Treg细胞凋亡增加 Eur J Immunol. 2013 May;43(5):1195-207.  所以，靶向KLRG1不仅可以作为直接针对NK、T细胞免疫细胞耗竭的肿瘤治疗策略，而且对于KLRG1+Treg细胞功能的调控也可以很好地辅助ICI治疗。
KLRG1+CD8+T细胞
KLRG1作为免疫检查点受体，相比PD-1与CTLA-4，在CD8+T细胞和NK细胞上表达更高，而且与CD8+T细胞功能高度相关。 Abcuro是最早进行KLRG1靶点开发的Biotech公司（2021年获得Mass General Brigham Ventures和 Sanofi Ventures 4200万美金投资），其创始人Steven A. Greenberg曾经发表过多篇KLRG1相关文章。

2019年的文章，分析了KLRG1、PD-1、CTLA-4在主要免疫效应细胞的表达，如下图：

小鼠模型证实，KLRG1抗体具有肿瘤治疗潜力： ‍
Oncotarget. 2019 Feb 15;10(14):1399-1406. 使用KLRG1抗体后，减少了乳腺癌肺部肿瘤转移和结肠癌肿瘤生长，并增加了结肠癌小鼠生存率。 
2021年另一篇文献中，对肿瘤小鼠模型使用KLRG1/抗PD-1抗体联合治疗，比单一药物拥有更好的疗效，能够使肿瘤生长和转移减少，且增加了NK、T细胞数量。

Oncoimmunology. 2021 Jun 15;10(1):1933808.  基于KLRG1对Teff细胞和NK细胞的抑制作用，Abcuro公司开始进行KLRG1单抗（ABC015）开发，通过阻断KLRG1，恢复效应细胞活性，用于肿瘤治疗，目前处于临床前期。
ABC008则与ABC015开发思路不同。基于的前体是KLRG1在具有自身反应性的效应记忆T细胞（effector memory T, TEM）高表达，ABC008通过ADCC效应清除表达KLRG1+ TEM，治疗自身免疫性疾病，以及表达KLRG1的T细胞大颗粒淋巴细胞白血病。

靶向KLRG1的新型肿瘤治疗策略 肿瘤诱导KLRG1表达升高，使Treg细胞抑制功能增强，NK、Teff细胞毒性减弱，因此，在肿瘤治疗中同时靶向Teff及NK、Treg细胞中的KLRG1可能带来更好的治疗效果。
Frontiers in Immunology2022Abcuro已获得赛诺菲等累积超过5000万美金的投资，处于KLRG1药物开发的领先位置。
参考资料
1.Adeegbe DO et al. BET Bromodomain Inhibition Cooperates with PD-1 Blockade to Facilitate Antitumor Response in Kras-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2018 Oct;6(10):1234-1245.
2.Vicente R et al. Nonclassical CD4+CD49b+ Regulatory T Cells as a Better Alternative to Conventional CD4+CD25+ T Cells To Dampen Arthritis Severity. J Immunol. 2016 Jan 1;196(1):298-309.
3.Tauro S et al. Diversification and senescence of Foxp3+ regulatory T cells during experimental autoimmune encephalomyelitis. Eur J Immunol. 2013 May;43(5):1195-207. 
4.Greenberg SA et al. Co-inhibitory T cell receptor KLRG1: human cancer expression and efficacy of neutralization in murine cancer models. Oncotarget. 2019 Feb 15;10(14):1399-1406. 
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