《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——抗肿瘤药物研究进展篇

抗肿瘤药物 

概述 

2021年，国家药品监督管理局（NMPA）批准7个抗肿瘤1类化学新药，6个抗肿瘤1类生物新药；美国食品药品监督管理局（FDA）共批准50个新药，其中17个新药的适应症为肿瘤。此外，我国各有12个抗肿瘤1类化学药和11个抗肿瘤1类生物药提交上市申请。

目前全球已上市抗肿瘤药物以小分子化学药为主，在研抗肿瘤药物中生物药占比最大，生物药已成为研发热点。就肿瘤相关新靶点及在研药物的研发进展来看，SLC7A11、RAD51、DDR1、KDM5B这4个靶点涉及的药物较丰富，已进入临床Ⅰ期试验及以上研究阶段；此外，SerpinB9、CircRNA_0000392、RALYL、HIFAL、KLF11、YTHDF2等18个肿瘤领域新靶点开展药物开发和研究[1]。

肿瘤免疫疗法仍然是研发热点，2021年有3个PD-1抑制剂和2个PD-L1抑制剂获批上市。与此同时，有3款CAR-T细胞疗法药物获批上市，其中瑞基奥仑赛为我国首款上市的CAR-T细胞治疗产品，于2021年9月1日获得NMPA批准。未来，肿瘤免疫治疗药物和靶向药联用及个性化治疗，或将成为肿瘤患者治疗的关键和趋势。本文将对2021年度国内抗肿瘤药物开发与进展进行综合分析。

1.多个新申请上市的原研激酶抑制剂

羟乙磺酸达尔西利是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的一种小分子药物，是首个中国原研的新型高选择性CDK4/6抑制剂。2021年12月31日，羟乙磺酸达尔西利获得NMPA批准，商品名为艾瑞康®，获批适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗[2]，将为中国乳腺癌患者带来新的治疗选择。

奥雷巴替尼是由中国科学院广州生物医药与健康研究院研发的一种小分子Bcr-Abl抑制剂药物。2021年11月25日，奥雷巴替尼获得NMPA批准，商品名为耐立克®，规格为10mg口服片剂，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。Bcr-Abl激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，T315I突变位于ATP结合位点，是最常见的类型，在耐药CML中的发生率高达25%左右。伴有T315I突变的耐药CML患者对目前所有一代、二代Bcr-Abl抑制剂均耐药。而奥雷巴替尼作为三代Bcr-Abl抑制剂，能够与ATP竞争位点结合，对目前所有的激酶点突变均有效，包括T315I[3]。作为中国首个获批上市的第三代原创Bcr-Abl抑制剂，奥雷巴替尼将打破中国携T315I突变耐药患者的治疗瓶颈，解决无药可医的困境，有望填补全球CML治疗未被满足的临床空白。

赛沃替尼是由和记黄埔医药（上海）有限公司研发的一种小分子c-Met/HGFR抑制剂药物。2021年6月22日，赛沃替尼获得NMPA批准，商品名为沃瑞沙®/Orpathys®，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），规格为100mg/200mg的口服片剂。赛沃替尼为我国MET 14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者提供新的标准治疗方案，因其能够穿透血脑屏障，治疗脑转移NSCLC患者颅底病灶控制良好，无需考虑包括脑转移患者的病理亚型和既往治疗情况[4]。随着MET14号外显子跳跃突变被列入NSCLC的必检基因，赛沃替尼将进一步探索更多获益人群与联合治疗方向，致力于通过多领域布局研究，续写MET靶向治疗新篇章。

甲苯磺酸多纳非尼是由苏州泽璟生物技术有限公司研发的一种小分子多靶点药物，属于血管生成抑制剂、PDGFR抑制剂、RAF抑制剂和VEGFR拮抗剂。2021年6月8日，甲苯磺酸多纳非尼获得NMPA批准，商品名为泽普生®/Zepsun®，用于治疗肝细胞癌，规格为0.1g口服片剂。2021年12月，甲苯磺酸多纳非尼进入国家医保目录，用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。随着甲苯磺酸多纳非尼这类创新药物的逐渐普及，使患者对治疗具有更好的依从性，生存期显著延长，带给中国肝癌患者更长、更高质量生存的希望。

甲磺酸伏美替尼是由上海艾力斯医药科技股份有限公司研发的一种小分子中国1类化学药。2021年3月2日，甲磺酸伏美替尼获得NMPA批准，商品名为艾弗沙®，规格为40mg口服片剂，用于治疗NSCLC。甲磺酸伏美替尼为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，属于第三代表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，为NSCLC成人患者提供了新的治疗选择。

2. 国内首个获批用于铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的PARP抑制剂：帕米帕利

帕米帕利是由百济神州有限公司研发的一种小分子PARP1、PARP-2抑制剂药物。2021年5月7日，已通过优先审评审批程序附条件批准的1类创新药——帕米帕利胶囊获得NMPA批准，商品名为百汇泽®，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗[5]，规格为20mg（按C16H15FN4O计）口服胶囊剂。

帕米帕利总体耐受在铂敏感卵巢癌和铂耐药卵巢癌两个队列中的安全性一致，与其他PARP抑制剂相似。因此，无论是铂敏感还是铂耐药的卵巢癌患者，帕米帕利都显示出良好的临床获益，以及良好的安全性。2022年1月1日起，新版国家医保药品目录正式实施，国内首个获批用于铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的PARP抑制剂帕米帕利名列在内。

3.我国自主研发的首个埃博霉素类有丝分裂抑制剂抗肿瘤药物：优替德隆

优替德隆（Utidelone,UTD1）是由北京华昊中天生物医药股份有限公司研发的一种小分子有丝分裂抑制剂药物。2021年3月11日，优替德隆获得NMPA优先审评审批，商品名为优替帝®，规格为5ml：50mg注射剂。优替德隆是一款通过基因工程改造的埃博霉素（Epothilones）衍生物，用于治疗复发或转移性晚期乳腺癌[6]，为中国本土企业自主研发的首个埃博霉素类抗肿瘤药物。

相较于现有治疗方法，优替德隆具有显著的临床效益和安全性优势。化疗药物常见的不良反应，包括血液学毒性、胃肠道毒性和肝肾功能损伤均较低，唯一较常见的不良反应为抗微管类药物常见的外周神经病变，可逆可控且恢复较快，大大降低了患者的治疗风险和处理相关不良反应导致的额外花费，也提升了患者整体治疗的耐受性，为长期生存获益提供了保障。

除用于晚期乳腺癌化疗治疗外，优替德隆在前期研究中也显示对肺癌、肝癌、肠癌和前列腺癌等常发肿瘤的抗肿瘤活性，且对紫杉醇和其他多种化疗药物耐药肿瘤也具有好的疗效。

4.最先上市的靶向PD-L1的生物药：恩沃利单抗和舒格利单抗

恩沃利单抗是由苏州康宁杰瑞生物科技有限公司研发的一种纳米抗体和融合蛋白，属于PD-L1抑制剂。2021年11月24日，通过优先审评审批程序，恩沃利单抗获得NMPA附条件批准，商品名为恩维达®，用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。

恩沃利单抗是我国首款自主研发的PD-L1抗体，且是全球首个皮下注射剂型的PD-L1抗体。恩沃利单抗的上市为MSI-H/dMMR实体瘤患者增加了新的治疗选择。从关键性研究CN006的结果来看，恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者，无论在结直肠癌、胃癌还是其他实体瘤，客观有效率（ORR）均在40%以上，抗肿瘤疗效佳[7]。恩沃利单抗的用药剂量为150mg/0.75ml，仅为静脉注射剂型PD-L1单抗用量的1/10左右，可在社区或居家自行皮下注射。与全球同类产品相比，恩沃利单抗疗效相当或更优，不良反应更小，用药更便利、更安全。恩沃利单抗与其他抗肿瘤药物如化疗或抗血管生成药物或其他免疫制剂联合都有发展的空间。

舒格利单抗是由基石药业（苏州）有限公司研发的一种重组抗PD-L1全人源单克隆抗体，是我国自主研发的第二款PD-L1单抗类药物，可阻断PD-L1与T细胞上PD-1和免疫细胞上CD80间的相互作用，通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制作用，发挥抗肿瘤作用。2021年12月20日，舒格利单抗获得NMPA批准，用于治疗NSCLC，商品名为择捷美®，规格为600mg/20.0ml注射剂，用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗[8]，也成为全球首个联合化疗获批一线治疗转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者的PD-L1抗体。

5.全人源抗PD-1的中国1类生物药：赛帕利单抗和派安普利单抗

赛帕利单抗是由哈尔滨誉衡药业股份有限公司和无锡药明康德新药开发股份有限公司研发的一种全人源抗PD-1单克隆抗体。2021年8月25日，赛帕利单抗获得NMPA批准，商品名为誉妥®，规格为120mg（4ml）/瓶注射剂，用于治疗二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。

赛帕利单抗是我国首款经过转基因大鼠平台自然选择的全人源抗PD-1单抗，由誉衡生物委托药明生物研发，由北京大学肿瘤医院牵头及全国各省市多家临床肿瘤科研机构共同参与完成临床试验申报的国内首个经过转基因大鼠平台筛选的重组全人抗PD-1单克隆抗体，具有完善的自主知识产权[9]。

派安普利单抗是由中山康方生物医药有限公司研发的一种全人源抗PD-1单克隆抗体。2021年8月3日，派安普利单抗获得NMPA批准，商品名为安尼可®，规格为100mg（10mL）/瓶的注射剂，用于治疗霍奇金病。

派安普利单抗是目前唯一采用IgG1亚型进行Fc段改造的新型PD-1单抗。在重链Fc段利用基因工程技术进行氨基酸突变，形成Fc silencing（Fc效应沉默），从而消除与Fc受体结合的能力，完全去除ADCC/ADCP/CDC效应，显著减少效应T细胞耗损；Fc段的改造降低了ADCR效应，减少IL-8的释放，进一步增强免疫疗效。ADCR效应的降低还意味着IL-6的释放减少，从而减少免疫相关不良反应，表现为临床数据安全性的提升。

6.我国首个用于CAR-T疗法的CD19调节剂：瑞基奥仑赛 

瑞基奥仑赛是由苏州药明巨诺生物科技有限公司研发的一种嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和基因疗法，属于CD19调节剂。2021年9月1日，瑞基奥仑赛获得NMPA批准，用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL），商品名为倍诺达®，规格为每支体积约为5mL，含不低于25×106 CAR-T细胞的注射剂。

瑞基奥仑赛注射液是基于巨诺医疗liso-cel进行优化开发的一款全新产品，在美国JUNO公司JCAR017工艺平台基础上自主研发靶向CD19的自体CAR-T细胞产品。其获批基于的RELIANCE试验是目前中国最大规模的CAR-T治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的注册临床研究，评估了瑞基奥仑赛注射液在既往接受多线（≥2线）治疗的中国成人R/R LBCL患者中的临床疗效和安全性[10]。

对于中国R/R LBCL患者，瑞基奥仑赛注射液带来了全新的药物治疗选择，为国内淋巴瘤患者带来更多的机会和曙光，也是中国创新药取得里程碑式突破的范例。除LBCL外，瑞基奥仑赛注射液还计划用于治疗多种其他血液肿瘤，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等。

7.我国首款原创上市的抗体偶联药物（ADC）：维迪西妥单抗

维迪西妥单抗是由荣昌生物制药（烟台）股份有限公司研发的一种抗体偶联药物（ADC），属于HER2拮抗剂。2021年6月8日，维迪西妥单抗获得NMPA批准，商品名为爱地希®，规格为60mg/支的注射剂，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗；2021年12月31日，维迪西妥单抗获得NMPA批准，用于治疗移行细胞癌。

维迪西妥单抗是中国率先提交上市申请的靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物。联合PD-1单抗治疗一线转移性尿路上皮癌疗效惊人，在HER2有表达的病人中，客观缓解率达到100%，有望实现尿路上皮癌一线治疗的重大突破[11]。维迪西妥单抗的获批打破了ADC药物领域无原创国产新药的局面，填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白，是我国自主创新生物药发展史上的一个里程碑。

8.我国在研的抗肿瘤1类化学药和生物药概况

我国在研的处于临床Ⅲ期研究阶段的抗肿瘤1类化学药共有34个。从靶标机制来看，7个药物为EGFR抑制剂；4个药物分别涉及ALK抑制剂、CDK4、CDK6抑制剂；2个药物分别涉及HER2、ITGAV&ITGB3、PDGFR-α、PDGFR-β、ROS、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3等靶点；另各有1个药物分别涉及AR、AURKA、AURKB、BTK、Bcr-Abl、COXs等36种靶点。

我国处于申请上市阶段的抗肿瘤1类化学新药共有12个。马来酸艾维替尼、甲磺酸瑞泽替尼、ASK-120067、甲磺酸奥瑞替尼、甲磺酸贝福替尼这5个药物的靶点均为EGFR，适应症均为NSCLC；另有3个药物的适应症也涉及NSCLC，分别是靶点为VDCC6的羧胺三唑；靶点为ALK、ROS的依鲁奥克；以及靶点为CA3、CA2的对甲苯磺酰胺，其适应症还涉及到肝细胞癌、腺样囊性癌等。另有盐酸柯诺拉赞、伏罗尼布、林普利司、SHR-3680这4个药物均处于申请上市阶段。

我国在研的处于临床Ⅲ期研究阶段的抗肿瘤1类生物药共有33个。从靶标机制来看，各有4个药物为HER-2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂；2个药物分别涉及DR4、DR5、Tubulin等靶点；另各有1个药物分别涉及BCMA、C5、CD147、CD20等21个靶点。

我国处于申请上市阶段的抗肿瘤1类生物新药共有11个，其中，4个药物的靶点均为PD-1，包括杰诺单抗、凯得宁单抗、普特利单抗，以及斯鲁利单抗；3个药物的靶点涉及PD-L1，包括阿得贝利单抗、泰特利单抗、索卡佐利单抗；另有靶点BCMA、CD20、CSF3R、CTLA4、DR4、DR5各涉及1种药物。就适应症来看，重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（北京沙东生物技术）、西达基奥仑赛均涉及多发性骨髓瘤的治疗；凯得宁单抗、索卡佐利单抗、斯鲁利单抗均涉及宫颈癌的治疗；另有6种药物分别涉及小细胞肺癌、鼻咽癌、周围T-细胞淋巴瘤等疾病的治疗。

【主编】

马胜林   浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院

【副主编】

黄   洵   临港国家实验室

林能明   浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院

彭   浡   中科院上海药物所

【编委】（按姓氏拼音排序）

杨   红   中科院上海药物所

李佳怡   中科院上海药物所

黄瑶庆   中科院上海药物所

毛艳艳   中科院上海药物所

施琼宇   中科院上海药物所

张仕蓉   浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院

参考文献

[1]科睿唯安Cortellis Drug Discovery Intelligence数据库及药渡数据库.

[2]Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.

[3]Malik S, Hassan S, Eşkazan AE. Novel BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2021 Nov;14(11):975-978. 

[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164. 

[5]Wu X, Zhu J, Wang J, et al. Pamiparib Monotherapy for Patients with Germline BRCA1/2-Mutated Ovarian Cancer Previously Treated with at Least Two Lines of Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Phase II Study. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):653-661.

[6]Li F, Huang T, Tang Y, et al. Utidelone inhibits growth of colorectal cancer cells through ROS/JNK signaling pathway. Cell Death Dis. 2021 Apr 1;12(4):338. 

[7]Papadopoulos KP, Harb W, Peer CJ, et al. First-in-Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single-Domain Anti-PD-L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors. Oncologist. 2021 Sep;26(9):e1514-e1525. 

[8]Rosell R, Cao P. Promising outlook with sugemalimab in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):186-188.

[9]Lou B, Wei H, Yang F, et al. Preclinical Characterization of GLS-010 (Zimberelimab), a Novel Fully Human Anti-PD-1 Therapeutic Monoclonal Antibody for Cancer. Front Oncol. 2021 Sep 15;11:736955. 

[10]Ying Z, Yang H, Guo Y, et al. Relmacabtageneautoleucel (relma-cel) CD19 CAR-T therapy for adults with heavily pretreated relapsed/refractory large B-cell lymphoma in China. Cancer Med. 2021 Feb;10(3):999-1011. 

[11]Patelli G, Zeppellini A, Spina F, et al. The evolving panorama of HER2-targeted treatments in metastatic urothelial cancer: A systematic review and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2022 Mar;104:102351.