肾结石：遗传性肾磷酸盐泄漏的诊断和管理

How the diagnosis and the management of genetic renal phosphate leak impact the life of kidney stone formers?Cite this article

Tostivint, I.N., Araman, R.G., Castiglione, V. et al. How the diagnosis and the management of genetic renal phosphate leak impact the life of kidney stone formers?. Urolithiasis 50, 319–331 (2022). https://doi.org/10.1007/s00240-022-01316-3

遗传性肾磷酸盐泄漏的诊断和管理如何影响肾结石患者的生活？

遗传性肾磷酸盐泄漏是吸收性高钙尿症复发性结石形成者的罕见疾病之一。诊断和适当的管理可能会改变患者的生活。为了提供有关如何以及何时诊断遗传性肾磷酸盐泄漏以及医疗管理如何防止复发和改变患者生活的答案，我们进行了一项回顾性研究，其中包括 9 名复发性肾结石患者和证实的磷酸盐转运蛋白基因突变。2008 年和 2019 年在我们位于法国巴黎 Pitié Salpetriere 医院的多学科中心。我们使用 Wilcoxon 检验比较了诊断和管理前后泌尿外科干预的数量和年率。进行定性调查以评估患者的生活质量。本研究共纳入9名患者。描述了支持诊断的患者基线特征和要素。我们显示泌尿外科干预数量有效减少（p  = 0.0078) 和年率 ( p  = 0.0117) 后诊断和适当的管理，并改善患者的生活质量。遗传性肾磷酸盐漏症的诊断和适当管理可通过预防结石复发和减少手术干预次数来提高生活质量。  

肾结石是一个主要的公共卫生问题，尤其是因为它的复发。其发病率取决于地理、气候、种族、饮食和遗传因素 [ 1   ]。它影响了欧洲和美国 10% 到 15% 的人口 [ 2   ]。由于结石病通常影响成年人的工作年限，因此结石病的成本包括医疗干预以及因工作、学校或家庭护理而损失的时间，在美国每年超过 100 亿美元 [ 3   ]。在 20 年内，肾结石的复发率往往约为 75% [ 2   ]。复发风险主要取决于导致结石形成的疾病或障碍[ 1  ]。因此，必须确定成石过程以防止复发并改善临床结果。超过 80% 的肾结石由草酸钙和磷酸钙组成 [ 2   ]。肾结石最常见的成分之一是与高钙尿症相关的脱水草酸钙 (weddellite) [ 2   ]。高钙尿症是特发性钙结石形成的主要危险因素之一 [ 2   , 4   ]。正常血钙患者的高钙尿症分为吸收性高钙尿症、原发性肾性高钙尿症和合并原发性甲状旁腺功能亢进的吸收性高钙尿症 [ 2  ]。高钙尿症最罕见的原因之一是与肾结石和/或骨质疏松症相关的肾磷酸盐泄漏。遗传性肾磷酸盐泄漏疾病是由于编码肾小管磷酸盐转运蛋白的基因、编码肾磷酸钠 (Pi) 协同转运蛋白 NPT2c 的溶质载体家族 34 成员 3 ( SLC34A3 ) 基因和编码溶质载体家族 34 的基因突变所致成员 1 ( SLC34A1 ) 基因编码肾磷酸钠 (Pi) 协同转运蛋白 NPT2a 和/或其辅因子 NHERF1，用于钠氢反转运蛋白 3 调节因子 1 ( Na + /H + 交换调节因子 1 ( NHERF1 ) 蛋白编码SLC9A3R1）。磷酸盐肾漏症的临床表现范围广泛，从无症状到肾结石，单等位基因变异患者伴有或不伴有骨质疏松症，范可尼样综合征和双等位基因变异患者伴有高钙尿症 (HHRH) 的遗传性低磷性佝偻病 [ 5   , 6   ]。这种疾病的诊断得到了一些与肾废物相关的低磷血症的生物学标准的支持，这些标准通过降低肾小管对 Pi (TmPi) [ 7   ] 的最大再吸收能力得到证实，没有甲状旁腺激素 (PTH) 刺激，与高钙尿症相关继发性高降钙素血症的 1-α 羟化酶激活不明确 [ 8   , 9   , 10  , 11   , 12   ]。关于这种情况的文献很少，关于治疗结果的文献更少，强调做出诊断的重要性，以便通过提供适当的管理来防止复发。在这项回顾性研究中，我们介绍了 9 名患有低磷血症、吸收性高钙尿症和复发性肾结石的经基因诊断确诊的患者，随后在我们位于 Pitie Salpetriere 医院的多学科中心进行随访。本研究的目的是提供几个问题的答案：何时以及如何诊断遗传性肾磷酸盐泄漏，后者将如何改变患者的生活，最后，什么是适当的医疗管理。

材料和方法

研究人群

2008 年至 2019 年间，我们在法国巴黎 Pitié Salpetriere 医院的跨学科中心对 1000 多名患者进行了探查，其中 9 人被确定为肾磷酸盐转运蛋白的基因突变。这项回顾性单中心研究的选择标准是：

1.    接受泌尿外科干预的患者，例如体外冲击波碎石术 (ESWL)、经皮肾镜取石术 (PCNL)、输尿管镜检查、部分或全肾切除术以去除结石、双 J 插入。

2.    经口钙负荷 (PAK) 试验证实为吸收性高钙尿症，

3.    三个分析基因之一中记录的基因突变。

诊断后对患者进行了数年（6±3.5 年）的随访。排除标准包括吸收性高钙尿症患者，但基因检测阴性可能与其他吸收性高钙尿症原因有关，如探索时未进行的 CYP24A1 突变。随访定义为诊断开始与最后一次就诊或死亡之间的时间间隔。

数据采集

使用标准化方案（年龄、性别、首次泌尿外科干预肾结石的年龄、干预次数）从患者的医疗和手术记录中收集数据。分析变量包括口服钙负荷前后的 24 小时钙尿、血清钙、1,25 (OH)2 维生素 D3、血清 PTH、δ 尿钙/肌酐尿 (mmol/mmol)、血清肌酐 (SCr)、估计肾小球滤过率 (eGFR)，使用慢性肾脏病-流行病学协作 (CKD-EPI) 公式计算，通过傅里叶变换红外 (FTIR) 光谱、结晶尿和骨密度测定 T 评分确定结石成分。所有患者都在欧洲乔治-蓬皮杜医院的分子遗传学实验室对两种不同的血清样本进行了基因SLC34A1、SLC34A3和SLC9A3R1的基因检测。此外，通过询问开放式问题并通过与九名患者的电话交谈收集数据来进行定性调查。生化值的正常范围：eGFR (CKD-EPI)：N  > 90 mL/min/1.73m 2血清肌酐N  = 40–84 µmol/L血清钙N  = 2.15–2.50 mmol/l血清磷酸盐N  = 0.81–1.45 mmol/l25 OH Vit D3 N  = 30–70 ng/ml1–25(OH)2 VitD3 N  = 67–167 pmol/l血清 PTH N  = 15–65 pg/mL24 小时尿钙N  = < 0.1 mmol/kg/dDelta 尿钙/肌酐尿 (mmol/mmol)：< 0.6基于生化测定的 TmPi 公式：TRP = [1-(PO4 (U) X Cr (S) / PO4 (S) X Cr (U)] X 100。另外，TRP = (1-(FEPi/100)) × 100如果 TRP ≤ 0.86，TmPi/GFR = TRP x PO4 (S)如果 TRP > 0.86，TmPi/GFR = 0.3 × TRP/ [1-(0.8xTRP)]TRP肾小管对磷酸盐的重吸收（%），TmPi肾小管对磷酸盐的最大重吸收能力，PO4磷酸盐（S，mmol/L）-（U，mmol/L），Cr肌酐（S，μmol/L）-（U，μmol/ L)、B血、S血清、P血浆、U尿、FE排泄部分

Pak 试验或口服钙负荷试验

Pak 试验明确了在没有高钙血症的情况下高钙尿症的机制。这对于筛查血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症至关重要。在实践中，它可以知道肾脏是否是甲状旁腺功能亢进症的“受害者”，需要进行甲状旁腺手术，或者它是否是吸收性高钙尿症的“受害者”。Pak 测试 [ 1   ] 由禁食过夜后 2 小时的血液和尿液样本组成，其中在口服钙负荷前的 T0 和 T120 测量血清钙、血清磷酸盐、尿钙/肌酐比、血清 PTH分钟，口服钙负荷后。此外，测量了标准化为 GFR 的 TmPi。患者应提前 3 天遵循低钙饮食，并且不应缺乏 25 (OH)2 维生素 D3。该测试使医生了解导致肾磷酸盐泄漏鉴别诊断的吸收性高钙尿症。肾磷酸盐渗漏由口服钙负荷前后尿钙/肌酐比值增加 ≥ + 0.6 决定。

SLC34A1、SLC34A3和SLC9A3R1遗传分析

获得了基因研究的知情同意，并根据法国关于基因诊断测试的立法（法国生物伦理法第 2004-800 号）进行基因测试。通过标准程序从血液外周白细胞中提取总DNA。通过 PCR 扩增和直接测序三个基因的外显子、侧翼内含子序列和完整短内含子进行突变分析，使用特定引物（根据要求提供条件），然后使用 BigDye Terminator kit v3.1 循环测序试剂盒进行测序，并在ABI Prism 3730XL DNA 分析仪（Life Technologies，Foster City，CA）。使用 Sequencher 软件（Gene Codes Corporation，Ann Arbor，MI）通过与参考序列比较鉴定 DNA 变体：对于 SLC34A1：NM_003052.4，对于 SLC34A3：NM_080877.2 和对于 SLC9A3R1：NM_004252.3。通过对第二个独立的 PCR 产物进行测序来确认每个突变。使用 Alamut Visual 2.10 软件（Interactive Biosoftware；Rouen France，  http://www.interactivebiosoftware.com  ）解释变体。使用 gnomAD 数据库 (   https://gnomad.broadinstitute.org/   ) 确定等位基因频率。根据美国分子遗传学会指南   对变体进行分类。

治疗

我们对肾磷酸盐漏的患者进行如下管理：

1.    由于患者的骨密度测定正常，因此停止补充磷酸盐，因为它增加了肾磷酸盐泄漏并增加了新结石形成的发生率 [ 2     ]。

2.    停止使用噻嗪类药物是因为根据个人经验，大多数情况下它不能很好地耐受，并且经常因慢性低钾血症引起的继发性低柠檬酸尿症而复杂化。

3.    在降低尿钠排泄<100 mmol/L的结晶速率下，以2.5 L/天的利尿为目标，以<150 mg/L的目标早晨钙尿。

4.    适应需要的尿素排泄量 < 5.5 mmol/kg/天。

5.    鼓励全天摄入800-1000毫克左右的钙，早餐、午餐和晚餐均分，避免一次摄入超过350毫克的钙。

6.    补充维生素 D 以维持正常的 25 (OH) 维生素 D 水平 > 30 ng/mL。

结果

主要结果是肾磷酸盐泄漏诊断和医疗管理前后泌尿外科干预的数量和年率之间的差异。我们的患者有无数的肾绞痛（例如，患者 5 有超过 100 次急诊室就诊！）。但为了治疗的“可靠性”，我们只保留了ESWL、PCNL、输尿管镜、部分或全肾切除取石、双J插入等手术方式。次要结果是描述这种罕见疾病的生化和临床发现，通过开放式调查评估患者对管理的个人满意度。

统计分析

数据报告为正态分布变量的平均值 ± 标准差 (SD)，非正态分布变量的四分位间距 (25-75%) 的中位数。为了评估管理前后泌尿外科干预次数和年度次数的差异，使用了 Wilcoxon 测试（配对样本）。

结果

临床特征

九名患者被纳入研究。图   1  显示了影响本研究的事件的时间顺序。患者在确诊时的主要临床和遗传特征总结于表  1   [   13   ,   14   ,   15   ,   16 ]  ]。他们在第一次泌尿外科干预时的平均年龄为 32.5 ± 16.8 岁。他们有高钙尿症 (6.54 ± 1.3 mmol/d)，血清 PTH 水平正常 (34.2 ± 13.2 pg/ml)，低磷血症 (0.64 ± 0.08 mmol/l)，低 TmPi (0.54 ± 0.13 mmol/l)，升高1-25 (OH)2 维生素 D3 (261.5 ± 49.38 pmol/l)，在口服钙负荷前和口服钙负荷后 120 分钟后 (T120) 尿钙/肌酐比基线 (T0) 升高，计算在 Pak' 测试期间 (+ 0.9 ± 0.32)。

图。1

流程图显示了事件的时间顺序。开始年龄对应于第一次泌尿外科干预发生的平均年龄。平均开始年龄和平均诊断年龄之间的小红线分别对应于治疗前和治疗后对肾结石进行泌尿外科干预的平均次数  

除了接受长期类固醇治疗强直性脊柱关节炎的患者 N 8 外，他们的骨密度测定正常。在随访结束时，她的骨质疏松症在骨密度正常的治疗下恢复正常。此外，患者有类似的主要由钙组成的结石和/或钙依赖性结晶尿（二水草酸钙为威德莱特，二水合磷酸碳酸盐为透钙钙石）（图   2  ）。

图 2

一种透钙石，（7mmx5mm）碳酸二水合物，宏观。B透钙磷石晶体，二水合碳酸磷酸盐，在结晶尿中，用偏振光在光学显微镜下对晨尿样本进行显微分析。C韦德莱特石（7mm×7mm）草酸钙二水合物。D weddellite 晶体，二水草酸钙，八面体形式，在结晶尿中，用偏振光光学显微镜对晨尿样本进行显微镜分析   

Pak 测试和基因检测

Pak 试验明确了在没有高钙血症的情况下高钙尿症的机制。这对于筛查血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症至关重要。在实践中，它可以知道肾脏是否是甲状旁腺功能亢进症的“受害者”，需要进行甲状旁腺手术，或者它是否是吸收性高钙尿症的“受害者”。我们的患者接受了 PAK 测试，结果显示吸收性高钙尿症与低磷血症（<0.82 mmol/l）、低 TmPi（<0.80 mmol/l）和正常 PTH 水平相关。因此，对肾磷酸盐泄漏进行了诊断，并提出了用于分析已知基因的基因检测。九名患者中有六名（66%）在SLC34A3基因中有杂合子变异。在患者 4 和 9 中，检测到两种SLC34A3可能的致病性和致病性变异；不幸的是，没有来自亲属的 DNA 样本可用于断定这些变体是否在相同或不同的等位基因中。最后，一名患者（11%）有SLC9A3R1基因突变（表  1  ）。患者 4 的第二个变体确实是一个小内含子（总大小 139 bp）的 83 bp 的杂合内含子缺失。这种删除以前由 Ichikawa 等人 描述过。[   17   ] 带有致病性变异的反式。为了分析该区域，我们在内含子 8 中使用了正向引物，在内含子 11 中使用反向引物。引物序列如表  2  所示。

表 2 用于检测 SLC34A3 内含子 10 缺失的引物  

不幸的是，没有 RNA 样本可用于研究内含子缺失的影响。来自 gnomAD 数据库 [   https://gnomad.broadinstitute.org/   ] 的一般人群中的等位基因频率已包含在表  1  中。

结果

对这些患者的随访显示， 在确诊和实施适当管理前后肾结石切除 的次数（ p  = 0.078）和泌尿外科干预年率（p = 0.0117）差异有统计学意义（图  1   ）和  3   )。平均而言，在诊断前进行了 11 次手术，在 Pak 测试后进行了一次手术，在平均 6 年的随访中不再进行医疗措施。

图 3

治疗前后泌尿外科干预的数量（平均 11 ± 15.9 对 1.11 ± 1.96，p  = 0.0078 Wilcoxon 检验配对样本）和年率（平均 0.90 ± 1.03 对 0.23 ± 0.35，p = 0.0017）的差异曲线   

定性调查

定性调查（表  3  ) 是通过电话交谈向八名患者提出开放式问题并讨论他们多年来的随访经历来进行的。大多数患者得到明确的诊断和较低的肾绞痛和泌尿外科手术发生率而感到欣慰。如果这种显性遗传疾病的传播风险为 50%，则大多数患者被释放以了解他们的遗传疾病事件。他们解释说，他们可以在不形成新石头的情况下生活得很好，而生活方式的改变相对较少。他们中的大多数人对泌尿外科干预和药物治疗的显着减少感到非常满意。他们都表示感谢因代谢紊乱的诊断而得到解脱，并感谢通过采取没有显着改变生活方式的预防措施而能够生活而没有结石复发。“为什么我有肾结石”的问题已经消失：他们可以有更多的精力专注于要达到的目标，而不是因痛苦的复发而沮丧。他们解释说，在多学科小组的陪同下实现他们的目标至关重要。 

讨论

据我们所知，这项回顾性研究是第一个描述遗传性肾磷酸盐泄漏患者并进行长期随访的研究。基于临床和基因诊断的医疗管理使 泌尿外科的平均人数（11 ± 15.3 vs 1.11 ± 1.96, p  < 0.05）和平均年率（0.90 ± 1.03 vs 0.23 ± 0.35, ( p < 0.05)）有统计学意义的下降干预，分别在诊断和管理之前和之后。因此，本研究将医师、肾病学家和泌尿科医师定位于在复发性结石形成者中诊断遗传性肾磷酸盐泄漏的不同因素。导致肾磷酸盐泄漏诊断的第一个参数是高钙尿症伴低磷血症（我们研究中的平均磷酸盐为 0.68 mmol/L）、非常低的 TmPi/GFR < 0.8 mmol/L 和低磷血症导致的骨化三醇升高。综合这些因素，医生应进行口服钙负荷试验，以确认 Ca/Cr 比 > 0.6 mmol/mmol 的吸收性高钙尿症。在 PAK 测试确认吸收性高钙尿症和其他代谢紊乱后，磷酸盐转运蛋白突变的基因检测可以确认诊断。有几点需要牢记：

（A）结晶尿必须在早晨空腹尿液中实现（对于尿石症复发的风险）和餐后与吸收性而非肾漏疾病机制有关。因此，与患者 6 一样，结晶尿在晨尿中可能呈阴性。  

结晶尿反映了现在和未来，即计算建设的风险。微积分反映了过去。由于高钙尿的吸收性质，结晶尿在醒来时可能呈阴性，饭后呈阳性。即使在真正的遗传异常情况下，稀释尿液也可能呈阴性。如果尿液被稀释到足以使钙浓度低于结晶阈值（< 150 mg/L 或 < 3.8 mmol/L），则尿液中不会出现结晶。只有在结晶阈值以上过饱和时才会出现晶体。阳性结晶尿定义了活跃的成岩过程。牙结石的构造经历了一次结晶，每天晚上都会在牙结石上沉积一层额外的晶体，就像树干一样。

（B）临床医生应注意钙肾结石“陷阱”。事实上，磷酸盐转运异常会影响钙代谢，导致钙依赖而非磷酸盐的成石过程。事实上，尿磷酸盐即使在较高水平，也不一定会结晶与生理状态下其在 pH 5.5 至 6.5 的溶解度有关。  

这对所有结石患者都是如此。如果结石患者的结晶尿为阴性，则应在“校准”条件下重复，最好是在未稀释过的尿液、醒来时和饭后以及没有钙和维生素 D 缺乏的情况下进行。为了更准确的解释，有趣的是交叉尿钙水平、结石性质和晶体性质，它们可能不同。例如，患有磷酸盐糖尿病的患者在一天可能会出现典型的韦德莱特结晶尿，特别是与餐后浓度高钙尿症一致，而另一天可能会出现反映与蛋白质过度消耗相关的草酸过饱和的白钙石晶体（通常是前一天吃鱼）。原发性肾磷酸盐泄漏不一定会因磷酸盐结石而复杂化（因为要结晶，磷酸盐需要较高的尿液 pH 值，而生理尿液中的情况并非如此），而是与继发性钙高吸收有关的钙基结石对高降钙素血症。

（C）多年来，肾结石经历了韦德莱特的结晶转化，变成了一种更稳定的化学形式。因此，whewellite 微积分成分实际上可能在其起源     中是 weddellite 的。  

石头是“活的”化学形式，随着时间的推移会“转化”成更稳定的化学形式。因此，weddellite 或草酸钙二水合物，一种反映钙依赖性过饱和（尿钙> 3.8 mmol / L）的物种，可以随着时间的推移脱水并变成称为whewellite的草酸钙一水合物，这可能导致错误地认为尿草酸过饱和。除了威德来石到硅藻土的结晶转化历史外，随着时间的推移，石头的成分没有变化。因此，具有结晶尿转化的韦德莱特石（韦德莱特到whewellite）仍然被认为是一种韦德莱特石，即一种依赖钙的结石，而不是一种依赖草酸的结石。这种威德利特到硅藻土的原位结晶转化现象是所有依赖钙的成岩过程所特有的，而不仅仅是磷酸盐糖尿病。可见于与原发性肾钙渗漏有关的高钙尿症或原发性甲状旁腺功能亢进症。如果 TmP 降低并没有甲状旁腺功能亢进，应怀疑原发性肾磷酸盐丢失。在常染色体显性遗传的结石和/或钙依赖性成石过程（威德氏石和/或碳磷灰石）的情况下，应怀疑它是否依赖于磷酸钙或草酸钙。肾近端肾小管细胞中存在三种类型的钠-磷酸盐协同转运蛋白。1 型协同转运蛋白 (NPT1) 是一种阴离子载体，不特异性介导磷酸盐转运  。2型协同转运蛋白家族包括三种载体：NPT2a（由SLC34A1基因编码）、NPT2b（由SLC34A2基因编码）和NPT2c（由SLC34A3基因编码）。3 型由两种转运蛋白组成：钠依赖性磷酸盐转运蛋白 1（PiT1，由 SLC20A1 基因编码）和钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2（PiT2，由 SLC20A2 基因编码）  。

导致编码其中一些转运蛋白（NPT2a、NPT2c）的基因功能丧失的缺陷或突变与肾磷酸盐泄漏、低磷血症和易患肾结石有关 [   9   ,   10   ,   11   ]。在具有肾磷酸盐丢失模型的人类和小鼠中，低磷血症会刺激骨化三醇的合成，骨化三醇是维生素 D 的激素活性形式 [   19   ,   20   ,   21   ]。骨化三醇可增强肠道对磷酸盐和钙的吸收，从而维持高水平的尿钙和磷酸盐排泄。TmP/GFR 值低和肾结石患者的血清骨化三醇浓度高于骨脱矿但没有尿石症的患者。  10、21   ]  。_ 人类 NPT2a 的杂合失活突变会导致低磷血症、肾磷酸盐丢失和肾结石或骨脱矿  。此外，在动物模型和人类中，NPT2c 的纯合或复合杂合突变与遗传性低磷性佝偻病伴高钙尿症有关 [   21   ,   22   ,   23   ,   24   ,   25   ,   26   ]。这种常染色体隐性遗传病首次在贝都因家族中被描述 [   24   ]，其特征是肾磷消耗导致低磷血症和继发性佝偻病，血清碱性磷酸酶升高。纯合子或复合杂合子的杂合子亲属呈现出如 Bergwitz 等人所述的表现。和 Lorenz-Depiereux 等人。基因的第一次鉴定SLC34A3 [   25   ,   26   ] 和Yu等人。[   27   ]。Dasgupta 在一大群患者中发表了这种表型多样性，并显示杂合子亲属中肾钙化的发生率高出三倍 [   28   ]。血清 1,25(OH)2D3 水平高，PTH 和 FGF23 低，导致部分患者肠道钙吸收增强和随后的高钙尿症促进肾结石或肾钙质沉着 [   23   ,   24   ,   25   ,   28   ]。SLC34A3患者的临床表型不一致，一些患者表现出与我们研究中的患者一样温和的形式。

在我们的研究中，9 名患者中有 6 名具有 NPT2c 杂合子突变，1/9 的 NHERF1 协同转运蛋白编码基因发生突变。两名患者的突变分类为 3 类，意义不明，现阶段无法确定这些变异在病理学中的因果关系。然而，这些患者在岩石形成方面具有完全相同的表型。复发性钙肾结石患者的管理包括强制性骨受累评估，以寻找骨质疏松症/骨质减少症。他们中没有人患有骨质疏松症、骨质疏松症、骨软化症或佝偻病等骨病，除了一个患有骨质疏松症的人，这很可能与用于治疗强直性脊柱炎的皮质类固醇有关。  这些高钙尿症的遗传原因的管理通常包括过度水合和饮食建议，即低钠饮食和正常钙摄入量。  已经提出了一些没有基于随机研究的疗法。     普里等人在一项前瞻性研究中，双嘧达莫剂量为 75 mg，每天 4 次，可增加低 TmPO4/GFR 并改善肾磷丢失患者的低磷血症。[   29   ] 可以考虑添加氢氯噻嗪以减少高钙尿症，但需要密切跟踪血清钙和钾水平，以及监测其他副作用 [   30   ]。据报道，酮康唑和氟康唑在其中一些遗传疾病中的使用 [   31   ,   32   ,   33  ]。这些唑类有效抑制维生素 D 25-和 1α-羟化酶，因此降低 1,25(OH)2D3 水平。然而，其长期、超说明书使用可能存在问题，主要是因为其潜在的肝毒性 [   34   ] 延长 QT 间期和肾上腺功能不全。此外，这些唑类通过降低 1,25(OH)2D3 水平，可能诱发或加重低磷血症和肾钙质沉着症  。  

对这些患者的成功管理始于停止口服磷酸盐补充剂。事实上，这些替代疗法通过增加肾小管中的磷酸尿和磷酸钙沉积使这种情况恶化。此外，充足的钙（800-1000 毫克/天）和维生素 D 补充剂对于维持正常的骨密度至关重要。我们确实既没有使用双嘧达莫也没有使用唑类，因为服用双嘧达莫的患者抱怨每天必须服用的药片数量才能有效，并且因为唑类的不良事件。然而，氟康唑降低 1,25(OH)2D3 水平的效用及其对肾脏和骨骼参数的长期疗效和安全性正在 FLUCOLITH 研究中进行调查，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov 标识符） ：NCT04495608）。 

我们的研究具有回顾性设计固有的局限性，样本量小，并且由于失访而缺乏一些数据。  另一方面，它具有主要优势：记录了患者的定性结果和个人满意度。  此外，我们没有发现以前的研究强调诊断和管理建议的重要性。我们为这种罕见的遗传性肾磷泄漏的困难但重要的诊断提出了流程图（图   4  ）。

图 4

肾结石患者什么时候需要检查磷酸盐肾漏？   

遗传性肾磷酸盐泄漏是高度复发的家族性肾结石的罕见原因。必须做出诊断才能开始对这种疾病进行适当的管理。后者可以防止复发和相关的泌尿外科干预，并提高生活质量，即使它是一种遗传性疾病。许多仍未确定的基因可能有助于改变肾脏、肠道或骨骼中的钙或磷酸盐转运。需要进行全基因组关联研究来鉴定这些基因。