高钙血症，不能忽视了肾结节病

Renal sarcoidosisCite this article

Calatroni, M., Moroni, G., Reggiani, F. et al. Renal sarcoidosis. J Nephrol (2022). https://doi.org/10.1007/s40620-022-01369-y

肾结节病

结节病是一种病因不明的全身性炎症性疾病。发病机制依赖于易受遗传和环境因素影响的个体对未鉴定抗原的异常 T 细胞反应。极化巨噬细胞的表达增加以及效应 T 细胞和调节 T 细胞之间的不平衡有助于形成非干酪样肉芽肿，这在受影响的器官中很常见。结节病的主要肾脏异常是肉芽肿性间质性肾炎 (GIN) 和高钙血症相关疾病。临床诊断困难。结果是可变的，从自发缓解到终末期肾病 (ESKD)。早期诊断和及时使用糖皮质激素治疗可以改善预后。高钙血症可能是由传入小动脉血管收缩引起的急性肾损伤 (AKI) 的原因。持续性高钙血症的并发症包括肾钙质沉着症和肾结石。在 ESKD 患者中，透析和移植可以提供与其他原因肾衰竭患者所观察到的结果相当的结果。基于对文献的回顾，我们概述了结节病的发病机制、肾脏表现及其并发症、治疗和预后。

结节病是一种炎性全身性疾病，涉及形成肉芽肿的炎性细胞异常聚集。该疾病在世界范围内发生，估计患病率为每 100,000 人 10 至 160 人，在全球各个地理区域存在显着差异。据报道，亚洲人的患病率非常低，而在非裔美国人、加勒比地区和北方国家的居民中，患病率较高 [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ]。结节病的发作通常发生在 20 至 50 岁之间，女性受累的可能性比男性高 30% [ 7]。结节病可能在几年内无需任何治疗即可消退。但是，有些人可能患有长期或危及生命的疾病。肺是最常受影响的器官（> 90%）。肺结节病可能导致慢性呼吸道疾病，这仍然是导致死亡和残疾的主要原因 [ 8 ]。然而，任何其他器官，包括肾脏，都可能受到影响。结节病患者肾脏受累的发生率可能高达 25-30% 。

结节病的发病机制

结节病的原因仍然未知。已经研究了多种病因，包括药物 [ 10 ]、微生物 [ 11 ]、环境因素 [ 12 ] 和自身抗原 [ 13 ]。最近的研究和动物模型也支持自身免疫成分和微生物作为病原体的可能作用，但结果不能被认为是决定性的 [ 14 ]。全外显子组测序的应用已经确定了与持续性结节病和罕见功能变异相关的遗传变异 [ 15]。已经描述了非裔美国人结节病的家族聚集性，据报道估计遗传率为 60-70%。这些数据表明与遗传和环境因素相关的异质家族风险[ 16 ]。最后，已经证明，先天免疫和适应性免疫都有助于结节病的生理病理学和临床过程 [ 17 , 18]。因此，可以说，在遗传易感个体中，未知抗原被 Toll 样受体 (TLR) 识别为与危险相关的分子模式。激活的 TLR 释放的信号从衔接蛋白（如 MyD88、Tirap、Trif、Tram）放大，并通过激酶级联传递到核因子激酶 B 和激活蛋白-1。这些转录因子激活促炎基因，引发炎症效应分子和核小体的产生 [ 19 ]。Nod 样受体 (NLR) 也参与先天免疫反应并参与炎症的发展 [ 20]。在炎症微环境中，巨噬细胞和树突状细胞 (DC) 被激活。DCs 吸收抗原、成熟并迁移到淋巴结，在那里它们充当抗原呈递细胞 (APC) 并将抗原呈递给 CD4 + T 细胞 [ 21 ]。要被激活，T 细胞需要两个信号。一旦被激活，T 细胞就会释放 inteleukin-2 (IL-2)，它与 IL-15 一起激活磷脂酰肌醇 3 激酶。通过激酶级联，磷脂酰肌醇 3 由哺乳动物雷帕霉素复合物 1 靶标 (mTORc1) 介导，在趋化因子受体的控制下，促进炎性 T 辅助细胞 (Th)1 和 Th17 细胞的分化和克隆扩增，产生炎症性 CD4+ T 细胞和调节性 T 细胞 (Tregs) [ 22 ,23、24 ]。_ IL-2 与其受体 (IL-2R) 之间的相互作用在结节病中产生了其他重要的生物学活性。IL-2R 是由 IL-2Rα 亚基 (CD25)、IL-2Rβ 亚基 (CD122) 和 IL-2γc 亚基 (CD132) 组成的三聚体受体。可溶性 IL-2R 是由 IL-2Rα 的蛋白水解裂解产生的，可以发挥不同的作用。IL-2R 水平升高可能会促进疾病进程，代表解决炎症的无效尝试，或者根本没有效果（图1）[ 25 ]。

图1

结节病的发病机制。Toll 样受体将抗原识别为危险信号并激活激酶 B 和激活蛋白 1 的核因子。这些转录因子与 NOD 样受体和其他分子和细胞一起产生炎症环境，其中树突状细胞拦截抗原，变得成熟和通过主要组织相容性复合物将肽抗原呈递给静止的 T 细胞。与 T 细胞受体接触和共刺激可激活 T 细胞产生白细胞介素 2，白细胞介素 2 是辅助 T 细胞增殖及其分化为效应和调节 T 细胞所必需的。同时，巨噬细胞可以被干扰素γ激活，并被巨噬细胞集落刺激因子和白细胞介素3极化成两种不同的表型，经典激活或 M1 巨噬细胞和交替激活或 M2 巨噬细胞。它们聚集在一起并分化成上皮样细胞，这些上皮样细胞融合形成多核巨细胞。

效应 T 细胞和调节性 T 细胞之间的不平衡进一步增加炎症并使功能失调的巨噬细胞极化。此外，T细胞和B细胞的合作有利于B细胞的产生。巨噬细胞、上皮样细胞、T细胞和B细胞在上皮样细胞周围的积累最终导致形成非干酪样肉芽肿。TLRs，Toll 样受体；NF-kB，核因子-kappa B；API，激活蛋白-1；APC，抗原呈递细胞；DC，树突状细胞；IL，白细胞介素；sIL-2R，可溶性白介素 2 受体；PI-3 K，磷脂酰肌醇 3 激酶；mTORC1，雷帕霉素复合物 1 的哺乳动物靶标；p70-S6，蛋白 S6 激酶；Treg，T调节细胞；Th1，T助手1；Th17，T 助手 17；INF-γ干扰素-γ；MHC，主要组织相容性复合物；TCR T细胞受体

肉芽肿是结节病的组织学标志。肉芽肿的中心可能包含被巨噬细胞和淋巴细胞包围的降解不良的抗原。结节病中异常肉芽肿形成的机制很复杂，目前仍知之甚少。巨噬细胞发挥着重要作用。除了功能失调的效应 T 细胞的炎症作用外，巨噬细胞还可被干扰素γ激活，并被巨噬细胞集落刺激因子和 IL-3 极化为两种不同的表型，经典激活或 M1 巨噬细胞，或者激活或 M2 [   26   ]。mTORc1 功能障碍和自噬相关通路也参与 T 细胞和巨噬细胞功能障碍 [   27  ]。M1/M2 巨噬细胞的特性类似于 Th1/Th2 细胞。M1 巨噬细胞在功能上具有促炎和抗菌作用，而 M2 巨噬细胞具有抗炎作用。极化巨噬细胞聚集并分化成上皮样细胞，随后融合形成多核巨细胞 [   28   ]。巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α 和其他促炎细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8.IL-12），它们调节趋化因子诱导，这对于 T 细胞和单核细胞募集和肉芽肿形成至关重要 [   29   ]。然而，效应 T 细胞和调节性 T 细胞之间存在不平衡 [   23   ]。Th1 和 Th17 释放干扰素-γ和 IL-17 进一步增加炎症和极化功能失调的巨噬细胞。此外，T细胞和B细胞之间的合作有利于B细胞和浆母细胞的产生，从而导致各种抗体的形成。巨噬细胞、上皮样细胞、T 细胞和 B 细胞的积累最终导致形成非干酪样肉芽肿（图  1  ）。总之，目前的观点是结节病的发病  机制是由遗传和环境因素之间的相互作用在易感个体中由一种未鉴定的抗原（或更可能的抗原）触发的。 将抗原呈递给 T 细胞会导致异常的免疫反应。效应 T 细胞和 Treg 之间的不平衡诱导巨噬细胞极化和间质性肾炎的发展和肉芽肿的形成。

结节病的诊断和检测

结节病没有特定的检测方法，其诊断也无法确定。根据美国胸科学会专家委员会的说法，诊断需要满足三个标准：（i）被认为对该疾病几乎具有特异性的临床特征，（ii）一个或多个非坏死性肉芽肿性炎症的存在组织样本，(iii) 排除肉芽肿病的其他原因 [   30   ]。结节病的临床表现千差万别。一些患者无症状，其他患者表现出进行性和复发性肺损伤，以及进行性肺纤维化的并发症 [   31   ,   32   ,   33  ]。30-50% 的患者出现肺外表现，包括心脏、皮肤、眼部、肝脾、外周淋巴结、肌肉骨骼、中枢神经系统或肾脏受累 [   34   ]。心脏受累很常见，包括突发性心律失常或心肌炎伴充血性心力衰竭 [   35   ,   36   ]。皮肤受累包括多种病变，例如结节、丘疹、斑丘疹病变、斑块和浸润性瘢痕  [   37、38   ]  。

冻疮狼疮是一种罕见的典型结节病皮肤病变，其特征是肢端（脚趾和手指）出现红斑和肿胀，通常由冷暴露引发 [   39  ]。葡萄膜炎是结节病的常见 (20-50%) 和早期特征 [   40   ]，分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎或后葡萄膜炎；在中间和后部受累时，葡萄膜炎可能没有症状，因此对疑似结节病的患者应始终进行眼科评估 [   41   ]。一些结节病患者存在外周淋巴结。使诊断更有可能的发现包括扩大的纵隔和双侧肺门淋巴结，可以通过常规胸部 X 光检查、高钙血症和高钙尿症 [   42   ] 或血液中血管紧张素转换酶 (ACE) 水平升高 [   43 ]  ]。

然而，与传染性或肿瘤性疾病的鉴别诊断可能很困难。根据它们的位置，超声，可能与对比增强超声、计算机断层扫描 (CT)、正电子发射断层扫描 (PET) 和超声引导的细针活检或核心活检相结合，可用于正确诊断。此外，可能发生不累及肾脏的急性或有限形式的结节病，例如 Löfgren 综合征或 Heerfordt 综合征。Löfgren 综合征的特点是结节性红斑、双侧肺门淋巴结肿大和典型的踝关节周围炎 [   44   ]。Heerfordt 综合征是一种非常罕见的神经结节病表现，其特征是面瘫、前葡萄膜炎、腮腺肿大和低烧 [   45  ]。其他患者可能表现出孤立的异常，使诊断变得困难。已经研究了血清壳三糖苷酶（CHIT1 或几丁质酶-1）水平作为结节病的潜在生物标志物；与健康患者相比，结节病患者的 CHIT1 升高，酶水平与疾病的严重程度和对皮质类固醇治疗的反应相关 [   46   ]。

结节病中的肾实质疾病

肾结节病通常无症状，可能漏诊，尤其是在没有肺部受累的情况下 [   47  ]。然而，肾脏受累可能很严重并导致终末期肾病（ESKD）。在结节病患者中报告了广泛的肾脏异常，但最常见的两个发现是肉芽肿性间质性肾炎 (GIN) 和结石病或继发于高钙血症的肾钙质沉着症。鉴于可能出现进行性肾功能不全，美国胸科结节病诊断和治疗委员会建议对既往无肾脏受累病史的患者每年监测血清肌酐。此外，在诊断为结节病的患者中，他们建议进行基线血清钙检测以筛查钙代谢异常 [   30   ]。

肉芽肿性间质性肾炎

Noncaseating GIN 被认为是结节病的典型表现。然而，这种疾病不仅可能由结节病引起，还可能由结核病、真菌感染、肉芽肿伴多血管炎以及包括非甾体抗炎药和一些抗生素在内的几种药物引起。杜松子酒很少见；一项病理学研究发现，9779 份肾活检标本中只有 46 份（0.5%）有 GIN [   48   ]。尽管 GIN 是结节病中最典型的肾脏表现，但 25-44% 的肾活检未发现肉芽肿 [   49   ,   50  ]。在结节病中，GIN 主要在病例报告或病例系列中有所描述。有可能在未知数量的结节病患者中，由于没有进行肾活检，因此没有做出 GIN 的诊断。在其他没有肾外表现的患者中，间质性肾炎可能被归类为特发性或继发于其他原因。与其他形式的间质性肾炎一样，GIN 结节病可能也有免疫学基础。

免疫反应始于对自身抗原或外来抗原的耐受性丧失。辅助性 T 细胞对肾小管间质抗原作出反应，诱导可直接损伤肾脏的肾炎效应 T 细胞的分化。此外，T 细胞和 B 细胞之间的合作提供了 B 细胞对分散在肾小管基底膜上的抗原或内源性肾小管抗原的反应。针对肾小管间质结构的抗体可通过激活补体、诱导趋化性和触发抗体依赖性、细胞介导的细胞毒性机制直接产生炎症。  51   ]。肾小管上皮细胞可以经历表型转化为间充质细胞，这是纤维化发展的基础 [   52   ]。巨噬细胞极化响应来自炎症微环境的刺激而发生。活化的巨噬细胞积累并分化成不同的形态，包括多倍体和多核巨细胞 [   53  ]。这种巨噬细胞分化有助于多核肉芽肿的形成。临床上，GIN 可能是沉默的或可能出现各种非特异性体征和症状，例如恶心、呕吐、疲劳或食欲不振。很少出现皮疹、关节痛和嗜酸性粒细胞增多。

在无症状或无症状的患者中，间质性肾炎的诊断很困难。根据尿液分析（镜下血尿、无菌性白细胞尿、轻度蛋白尿）、血清肌酐和/或肾小球滤过率（GFR）异常水平，用 CKD-EPI 公式或 MDRD 公式估计可能怀疑。在结节病中，GIN 表现为慢性肾病 (CKD)、急性肾损伤 (AKI) 或其他与结节病全身表现相关的肾脏体征.  在某些情况下，AKI 可能是结节病的首发表现  。在大多数情况下，特别是在那些没有结节病肾外体征的情况下，只有肾活检可以确认 GIN 的诊断。组织学图片的特点是炎症浸润，通常包括非干酪样肉芽肿的存在，即 T 细胞、B 细胞和极化巨噬细胞的集合，它们融合在一起形成多核巨细胞（图  2  ）。肉芽肿周围可能存在或不存在明显的淋巴细胞袖带。在活组织检查中，肉芽肿可能很少见，甚至不存在，或者可能是弥漫性和广泛分布于整个皮质和髓质的间质。炎症的强度和间质纤维化的程度可能从轻度到重度不等 [   79   ,   80  ]。免疫荧光显微镜检查未见明显的免疫沉积物。使用抗 ACE 血清，在结节病中可以看到阳性染色。然而，这一发现并不具体，因为它可以在其他几种疾病中观察到 [   81   ]。晚期病例可见肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化。及时诊断和管理对预后至关重要，因为过渡到纤维化和增加的细胞外基质可能会迅速发展。在许多患者中，延迟诊断会导致不可逆转的肾脏损害。在肾活检中存在巨细胞、大量间质浸润和间质纤维化时，GIN 的结果是严重的 [   82  ]。未完全康复的患者往往会出现肾功能进行性下降  。

图 2

结节病患者肾脏出现肉芽肿性间质性肾炎。A) 伴有邻近肾小管间质纤维化的非干酪样肉芽肿（光学显微镜，AFOG（酸性品红橙 G）染色）。c) 在更高放大倍数下具有多核巨细胞的肉芽肿。（光学显微镜，AFOG 染色）

没有公认的 GIN 治疗指南，但回顾性系列报道的起始剂量为 0.5-1 mg/kg，根据疾病的严重程度每天口服泼尼松一次 [   49   ,   50   ,   59   ,   83   ,   84  ]。根据我们的经验，对 AKI 患者使用甲基强的松龙静脉脉冲，然后是 0.5 mg/kg/天的强的松。肾功能可能会在 4-5 天内改善，但有些患者可能无法完全康复。口服泼尼松的初始剂量通常维持 4 周，然后皮质类固醇应缓慢减至最小剂量（即泼尼松每天 10 毫克或隔日 20 毫克），如果耐受良好，则持续数月。在类固醇耐药或类固醇不耐受的情况下，可以使用硫唑嘌呤、霉酚酸酯或 TNFα 抑制剂，例如英夫利昔单抗  。

肾肿块

结节病患者很少在肾脏出现浸润性肉芽肿肿块，这可能会给与癌、梗塞或淋巴瘤的鉴别诊断带来问题。计算机断层扫描成像、磁共振和/或 PET 可用于活检部位的鉴别诊断和定位  。

其他肾小球疾病

除了 GIN，在结节病中还观察到各种类型的肾小球肾炎，包括局灶性和节段性肾小球硬化 [   87   ] 系膜增生性肾小球肾炎 [   88   ]、IgA 肾病 [   89   ]、膜增生性肾小球肾炎 [   90   ] 和新月体肾小球肾炎 [   91   ]。没有区分结节性肾小球病和原发性肾小球肾炎的形态学特征。与结节病相关的最常见的肾小球疾病是膜性肾病。一项法国回顾性研究报告称，在 26 例结节病病例中，11 例患有膜性肾病 [   92  ]。在进一步的研究中，发现与活动性结节病相关的膜性肾病患者中磷脂酶 A2 受体 (PLA2R) 抗体的患病率很高 [   93   ]。导致结节病肾小球疾病的机制尚不清楚。在某些情况下，两种疾病之间的关联可能是偶然的，但结节病中的异常免疫反应也可能易患免疫介导的肾小球疾病。在膜性肾病的情况下，抗 PLA2R 抗体的存在可能表明存在因果关系。结节病相关肾小球肾炎的治疗应与原发性肾小球肾炎相同 [   94   ]。已经描述了一些与结节病相关的肾淀粉样变性病例  。

高钙血症相关的肾脏疾病

在结节病中，10-20% 的患者可能出现高钙血症，尽管波动很大 [   97   ,   98   ]。高钙血症患病率的差异可能是由于不经常测量血清钙或不同器官和组织中肉芽肿的严重程度。高钙血症的发病机制可能与维生素 D3 水平异常升高有关 [   97   ]。骨化三醇可能通过不同的机制引起高钙血症，例如增加肠道钙吸收、过度骨吸收、肾钙潴留或这些情况的组合 [   99  ]。高钙血症可能没有症状，也可能导致神经肌肉、心血管或胃肠道并发症、钙化和肾脏损害（见下文），具体取决于高钙血症的程度。在结节病中，高钙血症通常与血清 25-OH 维生素 D 水平低有关。这一发现可能会鼓励临床医生开具维生素 D 补充剂的处方。然而，建议谨慎，因为明显的维生素缺乏症是 1α-羟化酶过量产生的结果，该酶将 25(OH) 转化为活性 1,25(OH) 2 D 3 。补充维生素 D 对结节病可能有双重作用。通过补充维生素 D 引起的高钙血症可能会得到改善 [   100   ,   101   ,   102  ]; 另一方面，补充剂也可能加重高钙血症并带来有害后果 [   103   ,   104   ]。为防止错误解释，在考虑更换维生素 D 之前，测量 25-和 1,25-OH 维生素 D 水平非常重要 [   30   ]。急性和慢性高钙血症都可能导致急性肾损伤和肾钙化。

急性肾损伤

严重的高钙血症可能导致小动脉血管收缩，GFR 受损、高血压和肾小管损伤导致 AKI。高钙血症相关的急性肾功能衰竭可能是结节病的表现特征，也可能在结节病诊断后出现，有时是由于补充了维生素 D  。严重病例可能需要透析  ]。在大多数患者中，AKI 是可逆的。急性高钙血症的新兴治疗基于生理盐水和皮质类固醇的静脉补液。静脉注射双膦酸盐  ，或地诺单抗   还可以降低对双膦酸盐耐药的患者的血清钙水平。进一步的措施可能包括使用袢利尿剂，通过减少肾小管对钙的重吸收来增加尿钙的排泄  ，以及镁（钙的天然拮抗剂）。

肾钙质沉着症

长期高钙血症和高钙尿症易患肾钙质沉着症和肾功能衰竭。钙沉淀会产生结构损伤，特别是在髓质和间质中，导致慢性炎症和纤维化。这些变化可能因高钙血症引起的多尿引起的容量不足而加剧。大多数结节病患者的肾钙质沉着病例是多年前报告的  。如今，诊断和治疗的改进已经降低了肾钙质沉着症的发病率。然而，肾钙质沉着症患者可能会漏诊结节病  。  除非发生肾绞痛或梗阻性尿路病变，否则该结果可能多年无症状。否则，当肾功能不全症状出现时，可诊断为肾钙质沉着症。超声检查、平面 X 光片和计算机断层扫描可以明确诊断。预后与肾功能不全进展的程度和速度有关。定期监测钙血症和钙尿，以及正确治疗钙代谢异常，可以防止肾脏中钙沉积的发生。高钙血症的慢性治疗主要基于皮质类固醇，皮质类固醇抑制 1α-羟化酶将 25-OH 转化为 1,25-OH 维生素 D 的活性，从而减少肠道对钙的吸收  。然而，长期使用皮质类固醇，即使是低剂量，也可能使患者面临重要副作用的风险。为减少不良事件的数量和严重程度，应在上午 7 点至 9 点之间给予每日单剂短效糖皮质激素（强的松及其衍生物），以模拟天然皮质醇的昼夜节律  。羟氯喹、酮康唑和甲氨蝶呤也可用于降低血清钙水平  。其他措施包括补水以防止血容量不足和钙沉淀，噻嗪类利尿剂以减少钙尿，限制饮食盐分，柠檬酸钾以减少尿液酸化和镁。

肾结石

在高钙尿患者中，近端肾小管对钙的重吸收不完全。过量的钙输送到亨利袢的四肢超过了它们的吸收能力。由于基质蛋白和钙之间的相互作用，近端小管和远端肾单位钙重吸收减少的组合导致远端小管中钙积累和栓塞的形成。肾锥体内的小块矿化体积块逐渐生长和矿化，最终导致结晶和结石形成  。肾结石可能是孤立或重复的肾脏和输尿管绞痛的原因。有时，肾绞痛可能代表结节病的首发表现  。结石可能导致输尿管阻塞，可能是急性或慢性的，单侧或双侧的。梗阻性尿路病变可能无症状，并可能默默地导致肾功能不全。建议首先进行肾脏超声检查，然后在结石的情况下推荐实时螺旋/螺旋 CT，作为首选的诊断程序。虽然CT是诊断肾绞痛的金标准，但现在超声是一种安全有效的替代方法；也可以使用静脉肾盂造影。平片可以检测到钙结石，但不能识别阻塞性尿路病。低液体摄入和过量摄入蛋白质、盐和草酸盐是肾结石的重要可改变风险因素。预防措施包括大量液体摄入、噻嗪类药物治疗以降低尿钙水平、碎石术、输尿管镜检查和经皮肾镜取石术是去除结石的可能选择。

肾脏替代疗法和肾移植

结节病患者可能需要透析来治疗 AKI 或 ESKD。在一些来源不明的 ESKD 患者中，高钙血症可能表明存在潜在的结节病  。值得注意的是，与 1,25-(OH) 2 D 3量增加相关的高钙血症也可能发生在患有结节病的无肾患者中  。这一观察结果证实了结节病中 1,25(OH) 2 D 3的肾外产生。可以使用血液透析和腹膜透析。然而，腹膜结节病患者的腹膜透析可能无效，这是一种可能的疾病表现，尽管不常见.  肾移植是 ESKD 患者公认的治疗方法，尽管关于长期结果的信息很少。单个中心报告了良好的结果。一些患者出现结节病复发  。然而，很难评估复发风险，因为随访时间通常很短  。

据报道，肾移植后出现了几例新发结节病  ]。在一项多中心法国研究中，报告了 18 名接受肾移植的结节病患者。中位随访 42 个月后，患者和死亡截尾移植物存活率均为 94.4%，平均 GFR 为 60 ml/min/1.73 m 2。平均 13 个月后，5 名患者出现结节病复发（2 例肾外受累，3 例肾受累），并导致移植物功能受损。当结节病末次发作与肾移植之间的时间较短时，复发率较高  。总之，结节病肾移植的存活率和并发症发生率与因其他适应症而接受移植的患者相似。包括皮质类固醇在内的免疫抑制疗法可以控制高钙血症并避免复发。