强者争锋，谁能问鼎宝座？——肝癌一线III期临床对比

自2007年横空出世起，索拉非尼便长期稳坐HCC全身治疗药物的头把交椅，是无可争议的首选药物。但是经过十年的停滞后，分子生物学与精准医学高速发展，越来越多的一线药物出现并向索拉非尼发起挑战。

单药治疗方面，在2018年凭借着REFLECT试验优秀表现的仑伐替尼率先向王座发出冲击；随后国产自主研发的多纳替尼在OS方面也展现出了优势。虽然两个单药在与索拉非尼头对头取得一定战果但始终没能成为指南推荐的首选药物。

直到2020年，IMbrave-150试验首次确立了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在治疗uHCC方面显著优于索拉非尼，并获得全球批准正式成为HCC首选药物。随后，ORIENT-32试验独立验证了PD-1和VEGF联合抑制的疗效证据，该试验在亚洲对比了信迪利单抗+IBI305与索拉非尼的疗效，结果PD-1+VEGF再次大获成功；然而，同为PD-L1+VEGF联用的阿替利珠单抗和卡博替尼则没这么幸运，COSMIC-312Ⅲ期的研究数据显示该组合对比索拉非尼并未改善OS。近期的HIMALAYA试验中度伐利尤单抗+Tremelimumab的PD-L1+CTLA-A的双免组合在与索拉非尼对比中也展现出了OS优势。

这些独立的大规模临床试验结果正在潜移默化地改变HCC的治疗决策，引发治疗指南和分期算法的不断修订。然而，这些实验组治疗方案之间不存在头对头比较，多个平行的Ⅲ期试验报告给临床医生的用药选择留下了一个巨大难题。

而高质量网络荟萃分析（NMA）作为指南规定的最高级别证据，给了我们一个不用进行头对头试验就能评估不同治疗策略的机会。一篇发表在《欧洲癌症杂志》上的研究就HCC的不同Ⅲ期试验进行了NMA，比较了2007年－2022年间HCC一线全身治疗方案的随机对照试验的生存结果（OS和PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性（不良事件－AE）。

研究方法

选择的研究均为Ⅲ期随机对照试验，所有研究的治疗药物均为免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂，所有研究的主要终点均为OS或PFS。排除单独测试局部治疗或局部治疗与全身治疗相结合的研究。

数据分析

（a）分析不同治疗对uHCC在OS、PFS和ORR方面的疗效；

（b）分析所有级别AE、≥3级AE以及导致治疗中止的AE的发生率。

（a）与（b）均进行两次分析：第一个旨在比较阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与所有其他治疗的疗效，而第二个旨在比较所有治疗与安慰剂。

每项治疗根据其成为最佳治疗的概率进行排名，基于P评分，计算所有竞争疗法均数。由于非病毒性肝炎患者生存率更低，因此对病毒和非病毒患者的OS进行亚组分析。

研究结果

通过筛选与排除，总计纳入9项Ⅲ期临床试验用于NMA：SHARP, Asia-Pacific, REFLECT, CheckMate459, IMbrave150, ORIENT-32, HIMALAYA, COSMIC-312以及Qin et al., 2021study。

下列对照组被纳入研究：索拉非尼vs安慰剂、仑伐替尼vs索拉非尼、纳武利尤单抗vs索拉非尼、阿替利珠单抗+贝伐利珠单抗vs索拉非尼、信迪利单抗+IBI305vs索拉非尼、度伐利尤单抗+Tremelimumab vs索拉非尼、阿替利珠单抗+卡博替尼vs索拉非尼以及多纳非尼vs索拉非尼作为uHCC的一线全身治疗。

COSMIC-312和HIMALAYA包括三种治疗方法；然而，由于有单臂（索拉非尼）可用于比较，因此在NMA中分别只考虑了阿替利珠单抗+卡博替尼组和度伐利尤单抗+Tremelimumab组。

总计6272名患者被纳入分析；其中，5896例患者接受积极治疗，376例患者接受安慰剂治疗。除了进行索拉非尼与安慰剂的对比的SHARP和Asia-Pacific研究以及进行多纳非尼、仑伐替尼对索拉非尼的非劣效性研究外，所有试验的对照组均为索拉非尼，而所有研究都证明了实验组优于对照组。

01、OS改善

PD-1/VEGF与PD-1/CTLA-4棋逢对手

在评估OS的HR时，将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为暴露组，将所有其他治疗作为比较组，我们发现与安慰剂、索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗+卡博替尼、纳武单抗和多纳非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可以将死亡风险降低60%、42%、37%、36%、32%和31%。阿替利珠单抗+贝伐单抗没有显著优于度伐利尤单抗+Tremelimumab的组合，而阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的疗效与信迪利单抗+IBI305的疗效也相当。

与接受安慰剂治疗的患者相比，所有治疗均显示出显著的生存优势，其中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和信迪利单抗+IBI305表现得风险降低最大，其次是度伐利尤单抗+Tremelimumab。

将所有治疗方案作为降低死亡风险概率的最有效方案进行排名的p评分如下表，PD-1/VEGF组合包括信迪利单抗+IBI305（94%概率）和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（93%概率）获得了最高概率得分。根据p评分排名，所有基于免疫疗法的选项，无论是联合疗法还是单一疗法，得分都高于酪氨酸激酶抑制剂（TKI)。

02、PFS获益：PD-1/VEGF内战

信迪利单抗+IBI305拔得头筹

将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为暴露组，所有其他治疗作为比较组。我们发现，与安慰剂、多纳非尼、索拉非尼以及纳武单抗治疗相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著降低了进展风险。

将所有治疗与安慰剂进行比较，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和信迪利单抗+IBI305将进展风险分别降低66%和68%。仑伐替尼和阿替利珠单抗+卡博替尼分别使进展风险降低了62%和64%。

根据PFS的p评分，信迪利单抗+IBI305的组合最有可能成为降低进展风险的最有效治疗方法（89%），其次是阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（84%）和阿替利珠单抗加卡博替尼（77%），其概率与仑伐替尼非常相似。

03、ORR：信迪利单抗+IBI-305再次卫冕

根据RECIST1.1或RECIST标准（SHARP和AsiaPacific）对ORR的间接比较表明：与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗产生可测量放射学反应的概率更高。所有治疗在达到客观反应方面都比安慰剂更有效。信迪利单抗+IBI-305的P评分高达93%，成为实现放射反应的最有效选择，度伐利尤单抗+Tremelimumab紧随其后（81%）。

04、病毒带来的死亡风险差异显著

进行亚组分析以根据HCC病因评估OS的差异。由于试验中不同病因的分布是异质的，只有COSMIC-312和HIMALAYA根据疾病病因（HBV、HCV和非病毒）进行分组。因此，只在以下试验中比较病毒和非病毒患者的OS：IMbrave150，REFLECT，COSMIC-312，HIMALAYA和CheckMate459。

如前所述，病毒患者的HR的间接估计值是根据HBV和HCV的HR计算的。与之前发表的证据一致，与非病毒患者的其他组相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗并没有显著降低死亡风险。当仅评估病毒性（HBV+HCV）患者时，与索拉非尼、仑伐替尼和度伐利尤单抗+Tremelimumab相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗被证实可显著降低死亡风险。

05、疗效越强，毒性越强？

根据全因不良事件的发生率评估安全性：根据NCI不良事件通用术语标准第3版（HIMALAYA和SHARP）、第4版（IMbrave150、REFLECT、CheckMate459、Qin）和第5版进行分类（ORIENT-32、COSMIC和HIMALAYA）。对于AsiaPacific的研究，无法获得3级或更高级别AE的发生率。

纳武利尤单抗被发现与3级或更高级别不良事件的最低风险相关，而阿替利珠单抗+卡博替尼的PD-1/TKI组合出现3级以上的AE概率更高。信迪利单抗+IBI-305和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与安慰剂相比，产生治疗中断的AE概率最高，其次是仑伐替尼和索拉非尼；而阿替利珠单抗+卡博替尼和度伐利尤单抗+Tremelimumab未观察到导致治疗中止的AE风险增加。

总体而言，与基于ICI的组合和TKI相比，ICI单一疗法似乎具有最佳安全性。

总结

PD-1/PD-L1通路抑制剂+VEGF拮抗剂的组合减少进展或死亡风险的效果最强。跨研究的ORR比较表明，信迪利单抗+BI-305和度伐利尤单抗+Tremelimumab提供了实现放射学反应的最高概率，并且除索拉非尼之外的所有治疗在放射学上可观的疾病负担减轻方面的表现明显优于安慰剂。

与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗在改善OS、PFS、ORR和生活质量方面的表现出色，迅速取代了普遍的一线TKI治疗。用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或信迪利单抗+IBI-305的PD-1/VEGF组合在统计学上并不优于PD-1和CTLA-4的双重抑制组合特别值得关注，而同时抑制VEGF/CTLA-4与PD-1会影响抗癌免疫负调节因子的生物学多样性，影响受损的血管通透性、调节性T细胞增殖、树突状细胞成熟。

最后病毒的亚组分析发现，病毒性与非病毒性HCC患者治疗疗效存在显著差异，后续的研究可以考虑将病毒作为分组因素进行整合。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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