【前沿追踪】“可乐CP”塌房！组合疗法热度不减，UC领域的下个顶流是谁，A+I还是双艾？

紧跟研发前沿动态，分析临床前和早期临床研究进展，评估上市风险

突破能源风险投资基金 (Breakthrough Energy Ventures fund，BEV)对风投模式的颠覆，充分体现了未知领域的探索需要足够的耐心和资本。创新药物的研发亦是如此，这项高成本、高风险的长周期工作不存在偶然事件，更无侥幸成功。

即使是拿下众多适应症，临床表现亮眼的重磅炸弹药物，在部分疾病领域的探索过程中，也不能确保赢面很大。例如预期销售额突破200亿美元大关的肿瘤免疫治疗领域王者—Keytruda®(K药)和重塑一线肝癌治疗格局的Lenvima®(仑伐替尼)。

单药疗法无法所向披靡，那明星产品的组合疗法就一定是顶峰相见吗？那倒也未必，哪怕是早期临床数据较为理想的情况之下。通过LEAP研究项目，多个癌种中展现“爆表”治疗力的“可乐组合” (抗PD-1单抗K药+血管抑制Lenvima)被业界寄予厚望，却在冲击晚期肝癌一线疗法时，上演了高开低走的一幕：Ib期临床表现亮眼，III期LEAP-002研究“爆雷”，与仑伐替尼单药相比，虽然总生存率 (OS)和无进展生存率 (PFS)指标有改善的趋势，然而不符合预先设定，数据不具备统计显著性。

麻绳专挑细处断，K药+仑伐替尼这对“王炸组合”数次错过关键临床终点 (OS)，这不禁让业界想起，同样从技惊四座到如今陷入窘境的抗PD-L1/TGFβ双抗。在尿路上皮癌 (UC)中未能显示出生存获益的可乐组合是辉煌不再，还是暂陷低谷？K药与仑伐替尼是该共度时艰，还是各自安好？

可乐组合的“流量密码”是什么？

血管中的财富矿井—VEGF家族

发挥关键调节作用的VEGF家族 (血管内皮生长因子，vascular endothelial growth factor)仅由少数成员组成，具有区别其他血管生成超家族的非冗余性角色。VEGF家族是参与肿瘤血管生成的关键要素，理论上靶向相应的信号转导途径能够“截胡”促血管生成信号，改善肿瘤血管状态。目前这条通路上的“通讯兵”包括酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体 (肝素分子、Nrp-1受体和Nrp-2受体)。

强强联合—可乐组合

以仑伐替尼为代表的受体酪氨酸激酶抑制剂 (多靶点-TKIs)，通过提高氧气与药物输送能力，促使肿瘤血管系统暂时正常化，减少调节性T细胞 (Treg)的免疫抑制作用，促进可塑性极强的巨噬细胞由“消极怠战”的M2表型极化为“士气高涨”的M1表型，增强“神助攻”树突状细胞 (DC细胞)来激活最具杀伤力的CD8+T细胞。

以Keytruda®为代表的免疫检查点抑制剂 (ICI)能够松开免疫系统的“刹车”，逆转、恢复T细胞功能。如果在此基础上使用仑伐替尼等抗血管生成类药物，异常增生的TME (tumor microenvironment，肿瘤血管营造的微环境)有可能会正向转变，通过血管生长情况的变化缓解患者不断加深的免疫耐受。

与此同时，免疫疗法所释放的干扰素 (IFN)能够提高抗血管生成治疗的敏感性并延长疗效，进一步重塑血管，促使机体产生更多的免疫效应细胞浸润，两者从不同环节调节肿瘤免疫生物学，协同克服免疫治疗过程中的原发/继发性耐药问题。

可乐组合的辉煌与落寞

重磅发文，可乐组合闪耀6大癌种，DCR亮眼

多中心、开放标签、单臂、Ib/II期研究KEYNOTE-146 (NCT02501096)评估“可乐组合”针对选定实体肿瘤 (转移性子宫内膜癌、转移性头颈部癌、转移性黑色素瘤、转移性NSCLC、转移性肾癌和转移性尿路上皮癌)的初步疗效和RP2D。

结果显示，总客观缓解率 (ORR) 为25%-70% (包括3例完全缓解)，中位无进展生存期 (mPFS) 为5.4-19.8个月，肾癌的疾病控制率 (DCR) 达到97%。

LEAP项目高开低走？

基于KEYNOTE-146和Keynote-524研究的亮眼数据，默沙东和卫材迅速布局针对可乐组合的大型临床研究，也就是著名的LEAP Program，从LEAP-001到LEAP-012研究，全面、广泛探索可乐组合用于子宫内膜癌、肝癌、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和尿路上皮癌(UC) 等13种实体瘤的临床疗效。

LEAP项目研发进度一览表

全局视角下的现阶段临床研究成果提醒着我们，或许是因为机制并未完全研究透彻，亦或是入组人群的细分定位有失偏颇，无论是PD-(L)1抑制剂还是ADC药物，目前仍旧被划分为二线治疗方案，距离独挡一面，撼动铂类药物的一线霸主地位仍有一段研究之路需要走。

实体瘤具有超出人种和地域因素的明显异质性，几乎可以说是“千人千面”，部分LEAP研究项目的失败并不能全盘否定“可乐组合”的临床疗效。

2021年，在ASCO GU会议上大放异彩的CLEAR研究，今年公布最新亚组数据。这组患者来自日本和韩国 (对于中国患者具有较大的用药参考价值)，患者情况与总体人群的基线特征基本一致。结果显示，接受仑伐替尼+K药治疗的患者，客观缓解率 (ORR)优于舒尼替尼单药治疗组 (65.3% VS 49.2%)，获得完全缓解 (CR)和部分缓解 (PR)患者的比例也更高 (CR=17.3% VS 7.7%；PR=48% VS 41.5%)。此外，这项联合用药方案使得患者的无进展生存期 (PFS)明显延长 (mPFS=22.1个月 VS 11.1个月)，治疗风险比与全球人群相当，HR为0.38 (95% CI，0.23-0.62)。

不过，“前辈”M7824在肺癌领域与K药进行头对头的III期临床已经以终止试验告终，如今“连着摔跟头”的LEAP研究再次给声名大噪的“可乐CP”和跃跃欲试的看客们浇了一大盆冷水。尽管早期阶段的研究数据能够验证产品的部分疗效优势，但是很可惜，候选产品带来的缩瘤效果等短期疗效指标的改善，可能难以转化为长期生存获益 (OS)。

除了疗效指标，可乐组合在Leap-007研究中展现的安全性数据也让人隐隐有些担忧，给药组将任意级别TRAE (治疗相关不良事件)发生率提高了20%不止 (91.3% VS 70.2%)；3-5级TRAE发生率更是直接翻倍 (57.9% VS 24.4%)。这在一定程度上也可以解释，PFS指标阳性 (6.6个月 VS 4.2个月)，ORR数据不输KEYNOTE-189研究的可乐组合为何OS爆雷。对于组织学特性更”脆弱“且解剖学位置更靠近大血管的患者，临床试验的设计更是一场短期临床疗效和毒副反应之间的权衡博弈。

那么除了仑伐替尼，PD-(L)1抑制剂还有别的CP可组吗，不妨瞧一瞧当红炸子鸡ADC药物，或许能带来惊喜……

AI组合(ADC药物+免疫治疗)强势 登陆—尿路上皮癌(UC)

长久以来，尿路上皮癌 (UC)领域的一线用药方案是以顺铂为主的传统全身治疗，常用方案有吉西他滨+顺铂 (GC)、甲氨蝶呤+阿霉素+长春新碱+顺铂 (MVAC)，上述治疗手段的客观缓解率 (ORR)约为40%左右，目前的5年总体生存率基本＜10%。

而对于不适用或者铂类药物治疗药物后，疾病发展至局部晚期和转移性尿路上皮癌 (mUC)患者，FGFR靶向药厄达替尼和PD-(L)1抑制剂的出现打破了这一困境，然而厄达替尼的ORR约为40%，仍旧有近半数的病人无法从免疫治疗中获益。对于这类患者，ADC药物+免疫治疗或许是一项不错的用药方案 (EV-103研究)。

以ADC药物Padcev为例，这款产品携带的细胞毒性物质MMAE能够干扰微管导致内质网压力及免疫原性细胞死亡 (ICD)；ICD效应导致免疫激活分子释放 (包括免疫学损伤相关模式分子DAMP)；DAMP“叫醒”固有细胞，后者能够激活抗肿瘤T细胞应答，而PD-(L)1抑制剂能够起到协同增强作用。

EV-103临床研究设计

Nectin-4靶向ADC药物Padcev (Enfortumab vedotin)联合帕博利珠单抗针对一线治疗不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌 (la/mUC)患者，表现出良好且较为持久的疗效。ORR为73.3%，与PD-L1表达水平无关。第一次评估时，87.9%的受试者产生应答，中位总生存期 (mOS)为26.1个月。

III期试验EV-302 (NCT04223856)正在进行，将对比Enfortumab vedotin +K药与一线化疗治疗la/mUC患者的疗效和安全性，值得期待。

一些思考

当单药治疗的疗效有限且难以持久时，联合疗法被看作提升疗效的破局利器。然而在《Cell》期刊发表的成果显示，FDA已经批准的一众组合疗法，除去协同或叠加作用，也可以用患者异质性和药物独立作用来解释产品的优效性。

LEAP项目的滑铁卢对于正在其它癌种中高歌猛进的“可乐组合”可谓是致命一击，但同时也留下了许多思考空间。近年来随着肿瘤免疫治疗时代的开启和资本的助推，很多产品基于II期ORR获益，即可通过单臂研究获得适应症的获批，但是多项上市后的确证性III期临床纷纷折戟，这说明当前针对肿瘤患者的临床试验，长期疗效指标OS依旧还应该是金标准。现在，很多深陷在“同质化旋涡”中的创新药企都将免疫联合疗法看作“免死金牌”，但是这究竟是一个制造热度的“噱头”概念，还是真的代表了令人振奋的创新药物研发方向，这是需要药企静下心来思考的问题。

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