尿路上皮恶性肿瘤临床管理

临床管理

尿细胞学检查仍然是泌尿科医生诊断性武器中的重要辅助检查。进行尿细胞学检查的临床情况包括血尿和刺激性排尿症状的评估，疑似尿路上皮恶性肿瘤的初始病情检查，以及尿路上皮癌治疗后的监测。特定细胞学诊断的病情检查可能包括造影剂增强成像和膀胱镜检查，具体取决于临床怀疑程度。在直接内镜下可视化可能难以或不切实际的情况下，例如在上尿路或尿改道后，尿液细胞学检查可能特别有用。患者的最终护理应根据所有可用信息进行个体化。临床医生和细胞病理学家之间的沟通对于最佳利用尿液细胞学至关重要。

显微镜下血尿评估指南的变化非肌肉浸润性膀胱癌监测指南变更

使用反射生物标志物检测（UroVysion FISH，ImmunoCyt，Cxbladder）进行非典型尿液细胞学检查的裁决

增强型膀胱镜技术的作用（荧光“蓝光”膀胱镜检查，窄带成像）

尿细胞学检查仍然是泌尿科医生诊断性武器中的重要辅助检查。细胞学的效用取决于几个因素，包括疾病过程、标本采集的充分性以及细胞病理学家的经验。因此，临床医生必须了解并理解细胞学的固有局限性。巴黎系统（TPS）的实施使诊断标准标准化，从而限制了观察者间在细胞学解释中的变异性，并创造了一种更具可重复性的诊断工具[1]。

对于接受疑似尿路上皮恶性肿瘤初步评估的患者，尿细胞学检查可能在风险分层中起重要作用。鉴于大多数低级别非侵入性肿瘤缺乏细胞学异型性，细胞学结果阴性导致明显的状膀胱肿瘤不应令人意外。在这种情况下，泌尿科医生可以放心，潜在的高级别侵袭性病变或CIS不太可能存在。对于无肿瘤的阳性细胞学检查，应考虑怀疑漏诊病变和/或漏诊CIS，应考虑辅助常规膀胱镜检查（例如荧光膀胱镜检查、窄带成像以及膀胱定向或随机活检）并评估前列腺尿道和上尿道[2]。

进行尿细胞学检查的临床情况包括血尿和刺激性排尿症状的评估，疑似尿路上皮恶性肿瘤的初始病情检查，以及尿路上皮癌治疗后的监测。是否进行排尿或器械（barbotage/洗涤/刷牙）细胞学检查取决于临床环境。自2016年引入TPS以来，一些出版物报告了与各种诊断类别相关的高级别恶性肿瘤的风险（见第11章）。在本文中，我们回顾了每种诊断的临床管理注意事项。

高级别尿路上皮癌阴性治疗 （NHGUC）

尿液细胞学检查一直证明检测高级别肿瘤和原位癌（CIS）的准确性[3，4]。膀胱癌的死亡率绝大多数是由于这些病变。NHGUC被指定为一个独特的诊断类别，承认细胞学在检测代表大多数膀胱癌诊断的低级别非侵入性癌症方面的固有局限性。因此，从历史上看，细胞学检测膀胱癌的总体敏感性较低也就不足为奇了[3]。TPS认识到，没有细胞学异型性病变，特别是LGUN，几乎不可能诊断，除非细胞样本含有具有纤维血管核心的组织片段。此外，这些低级别肿瘤是否真的是癌症现在正在争论中（见第1章）。接受这一类别的标准化标准产生了有益的效果，减少了分配给“非典型尿路上皮细胞”诊断类别的“废纸篓”诊断类别的标本数量（见第4章）。

临床医生面临的主要问题是泌尿道某处是否存在“临床上显著”的病变。从泌尿科医生，特别是患者的角度来看，第一个问题是是否存在恶性肿瘤，其次，该肿瘤是否具有恶性和潜在致死性。虽然细胞学检查在回答第一个问题方面可能表现不佳（由于检测低级别非侵入性肿瘤的敏感性较差），但其提供对第二个问题的洞察的能力可能非常有用，具体取决于临床环境。

尿细胞学检查在血尿或刺激性排尿症状的初始评估中的作用是有争议的。事实上，美国泌尿外科协会（AUA）/尿动力学学会、女性盆腔内科和泌尿生殖系统重建（SUFU）关于显微血尿的指南并不推荐在显微镜血尿的初始评估中使用细胞学检查[5]。《指南》为持续性微血尿患者提供尿细胞学检查选项，这些患者在阴性评估或原位癌 （CIS） 危险因素后出现刺激性排尿症状。该指南建议根据尿路上皮恶性肿瘤的风险，采用以患者为中心的微血尿诊断检测方法。根据多种危险因素，包括年龄、性别、血尿程度、刺激性泌尿症状、吸烟史、化学暴露史、环磷酰胺使用史或盆腔放疗史、尿路慢性留置异物或尿路上皮癌或 Lynch 综合征家族史，将患者分为低危、中危或高风险。根据风险类别，诊断性检查可能包括上尿路影像学检查（肾超声检查、CT 或 MR 尿路造影）和膀胱镜检查。

尿液细胞学检查在持续监测治疗后尿路上皮复发中起着关键作用。虽然大多数膀胱复发通常可以通过常规膀胱镜监测来检测，但上尿路和前列腺或尿道复发可能更难及时诊断。膀胱前壁和膀胱颈病变偶尔可漏诊，而原位癌可能并不总是易于在膀胱镜下与其他良性炎症性疾病区分开来。当直接内镜下可视化可能难以或不切实际时，深思熟虑地使用造影剂增强成像和尿细胞学检查是主要的初始诊断方式。

目前的AUA/泌尿肿瘤学会（SUO）指南建议采用风险分层方法监测非肌层浸润性膀胱癌[2]。风险类别基于肿瘤分级、分期、多灶性、大小和复发等因素。不建议对有低危癌症病史且膀胱镜检查正常的患者进行尿细胞学检查或其他尿液生物标志物检查。中危疾病的监测应包括膀胱镜检查和细胞学检查，每 3-6 个月进行一次，持续 2 年，然后 6-12 个月，持续 2 年，此后每年一次。首次膀胱镜监测阴性的高危患者应每 3-4 个月进行一次膀胱镜检查和细胞学检查，持续 2 年，然后 6 个月，持续 2 年，此后每年一次。

尿细胞学检查也是监测接受根治性膀胱切除术和尿路转移的患者的重要组成部分，因为这些患者仍有残留尿路上皮（上尿道和尿道）复发的风险[6，7]。在TPS之前，由于与腺体和炎症细胞以及来自肠段的坏死碎片或粘液相关的解释性挑战，在尿路分流的情况下，细胞学检查的诊断率是可变的。虽然仍有一些诊断挑战[8]，但尿流改道患者的“非典型”诊断率应接近无肠插管段的患者的“非典型”诊断率[6]。对于原位新膀胱患者，排尿标本、尿失禁和大陆皮肤转移的导管标本以及尿道冲洗可在病变放射影像学或症状明显之前提供重要的诊断信息。之前已经描述了根治性膀胱切除术后尿道和上尿路复发的危险因素[9，10，11，12]。NHGUC 诊断令人放心，患者可以按照与复发风险相称的间隔继续进行常规监测。

非典型尿路上皮细胞 （AUC） 的管理

“非典型尿路上皮细胞（AUC）”的管理一直是泌尿科医生的诊断困境。传统上，这一类别包括广泛的良性和恶性疾病，缺乏明确的细胞学标准。TPS的使用降低了AUC诊断的发生率，因为已知的良性疾病，如反应性/炎症性变化以及与多瘤病毒和尿石症相关的细胞变化现在被归类为NHGUC。因此，由于该类别的定义标准，与AUC诊断相关的恶性肿瘤风险可能会增加（见第11章）。细胞病理学家和临床医生之间沟通的重要性在传达对潜在恶性肿瘤的怀疑程度时再怎么强调也不过分。

从泌尿科医生的角度来看，AUC的病情检查应根据患者的风险评估进行个体化。有血尿或持续性刺激性排尿症状的患者仍需通过上尿路影像学检查和膀胱镜检查进行全面评估。有已知尿路上皮癌危险因素和非典型细胞学检查的患者应立即考虑进行进一步检查以排除恶性肿瘤。对于既往有尿路上皮恶性肿瘤病史的患者，病情检查的程度取决于临床怀疑是否复发性疾病。如果近期未进行上尿路和尿道评估，则可考虑进行评估。随机膀胱活检的“正常”尿路上皮的效用是有争议的，但可以识别未被怀疑的原位癌[13，14]。

其他分子检测的作用，如UroVysion FISH和其他尿液生物标志物，仍有待确定（见第9章）[3，4，15]。一些中心已开始进行反射性UroVysion FISH检测，以判断AUC诊断，其中FISH检测阳性的处理方式与可疑诊断类似，并且预期进行FISH检测阴性[16，17，18，19]。其他尿液生物标志物检测（如ImmunicCyt、Cxbladder）也已被研究为在遇到AUC诊断时的辅助试验[20，21]。需要进一步的研究来确认这些和其他生物标志物测试在这种情况下的效用。

高度尿路上皮癌 （HGUC） 的可疑 （SHGUC） 和阳性管理

从实际的角度来看，“可疑 HGUC”（SHGUC） 的临床管理与 HGUC 诊断相同。这些患者需要积极检查，以确定可疑或阳性细胞的来源。在低级别非侵入性膀胱癌 （LGUC） 的情况下，当 HGUC 细胞学结果“可疑”或“阳性”时，应强烈考虑进一步评估其他高级别病变或 CIS，同时使用常规膀胱镜检查（荧光膀胱镜检查、窄带成像、定向/随机膀胱活检）以及前列腺尿道和上尿道评估。使用多相造影增强横截面成像和计算机断层扫描（CT 尿路造影）进行上尿路评估被认为是当前的标准成像方式。对于有造影剂给药禁忌证的患者，替代药物可能包括磁共振尿路造影 （MRU） 和肾超声伴逆行肾盂造影。如果可行，应通过直接内镜（输尿管镜）可视化进一步评估任何上尿路异常，并对任何可疑区域进行活检。膀胱尿道镜检查仍然是评估下尿路的主要手段。需要活检和正式的经尿道切除黏膜异常。对于上尿路影像学和膀胱镜检查阴性的患者，从两个上尿路进行选择性细胞学采样可能有助于进一步定位病变，例如可能难以通过影像学观察的CIS。增强的直接内窥镜可视化技术，例如使用六氨基氟精酸盐进行荧光（“蓝光”）膀胱镜检查或窄带成像，与传统白光膀胱镜检查相比，已显示出检测更细微病变的能力有所提高[22，23，24，25，26，27，28]。

对于膀胱切除术和尿路转移术后随访的患者亚组，如果发现 HGUC 可疑或呈阳性，也有必要进行彻底检查。肠道节段本身的复发极不可能[29]。检查应集中在上尿道和尿道。前列腺基质浸润和阴道前壁受累伴尿路上皮癌预示着膀胱切除术后尿道复发的高风险，尤其是通过皮肤转移（回肠导管或尿失禁皮肤储库）转移的患者[9，10，12]。根据特定危险因素（多灶性CIS、膀胱颈肿瘤或前列腺尿道），在这些患者的常规随访中（如果未进行预防性尿道切除术），有时采用尿道冲洗细胞学检查。对于原位新膀胱患者，可根据指征通过膀胱镜检查和活检进一步检查阳性/可疑的排尿细胞学检查。以前曾报道过上尿路复发的危险因素[7，11]。膀胱切除术和分流术后怀疑上尿路复发的患者通常需要直接经皮通路以进行顺行输尿管镜检查，因为通过输尿管肠吻合口逆行通路可能具有挑战性。残余尿路上皮中发现的病变的治疗可通过内镜下切除（顺行/逆行）、局部腔内（肾盂）免疫或化疗药物的滴注以及手术切除（肾输尿管切除术、尿道切除术）进行治疗，具体取决于临床情况[9，30]。

尿路上皮癌发散分化（如鳞状、腺体、微状、浆细胞样和结节样）的组织学证据通常与更具侵袭性的表型有关。一些研究表明，这些肿瘤的膀胱内治疗成功率较低，因此应与患者讨论“早期”根治性膀胱切除术治疗非肌肉侵袭性疾病的选择[31]。

低级别尿路上皮肿瘤 （LGUN） 的管理

如前所述，基于细胞学诊断 LGUN 的能力可能具有挑战性。大多数膀胱癌表现为低级别无创状肿瘤。虽然这些通常表明转移的可能性较低，但复发很常见。经尿道切除术可建立组织学诊断，可治疗大多数孤立性低级别肿瘤。单次术后膀胱内化疗（如丝裂霉素C或吉西他滨）在降低复发频率方面显示出一些益处[32]。常规膀胱镜监测可在办公室定期进行。AUA和欧洲泌尿外科协会（EAU）都推荐针对非肌层浸润性膀胱癌采用符合风险的监测方案[2，33]。给予膀胱内辅助治疗（化疗或免疫治疗）的决定是基于复发和进展的风险[34]。适应症包括大肿瘤、肿瘤多灶性、存在CIS、任何高级别成分、侵入固有层以及既往肿瘤复发[2]。已经使用了各种药物，包括细胞毒性化疗（丝裂霉素，多柔比星，吉西他滨）以及免疫调节剂（BCG，干扰素）。标准诱导疗程（每周膀胱内治疗）之后可进行维持治疗，并取得良好反应。

非尿路上皮肿瘤的治疗

非尿路上皮癌约占膀胱癌的10%（见第8章）。仅通过尿细胞学检查很难（如果不是不可能）区分原发性非尿路上皮恶性肿瘤和具有不同组织学分化的尿路上皮癌。这些肿瘤往往具有更具侵袭性的表型，通常表现为侵袭性疾病或局部晚期疾病[31]。组织学诊断通过经尿道切除术进行。在适当的情况下，仍然建议完全切除所有可见肿瘤，以区分纯组织学和混合组织学（即使这样，根据采样情况，并不总是可能的）。由于它们的稀有性，缺乏比较治疗方法的前瞻性随机试验。应强烈考虑有计划的多学科方法，在个体化基础上采用手术、全身化疗和放疗。

鳞状细胞癌是第二常见的膀胱癌类型，通常与血吸虫感染、复发性尿路感染、慢性留置导管插入术和膀胱结石引起的慢性炎症有关。根治性膀胱切除术仍然是膀胱原发性鳞状细胞癌的标准治疗方法。对于不可切除或残留的疾病，可给予同时化疗的放疗。

原发性腺癌与膀胱外流、尿路异常和膀胱慢性炎症有关。必须排除来自其他部位（结直肠、前列腺、乳房）的恶性肿瘤。同样，由于该疾病的罕见性，缺乏比较试验，默认的标准治疗仍然是根治性膀胱切除术。对于尿路癌，需要广泛局部切除脐带和尿路残余物，并进行膀胱切除术和盆腔淋巴结切除术。与尿路上皮癌不同，由于尿路上皮的场效应性质，尿路上皮癌往往是多灶性的，原发性腺癌往往是孤立的。因此，在精心挑选的病例中，可以考虑圆顶部分切除术（对于尿路相关肿瘤）或位于憩室内的肿瘤。

尿路神经内分泌 （NE） 肿瘤有全身受累的倾向。单纯NE癌和肾上腺皮癌均应采用计划的多模式治疗方法进行治疗[35]。与单用根治性膀胱切除术或术后辅助化疗相比，新辅助全身化疗后再进行根治性膀胱切除术的预后更好[36]。在特定病例中，也可考虑联合化疗联合确定性放疗（类似于小细胞肺癌的治疗）[37]。

不满意样本的管理

“不满意”的标本可能由于多种原因而出现。通常用于尿道导管插入术和经尿道手术的水基润滑剂可能会损害标本处理，并可能导致不令人满意的诊断。这方面的管理应由临床医生自行决定。根据重大病变的风险，如果可行，可以重复采集标本。通过细胞病理学家和临床工作人员之间的沟通进行的质量控制评估将确定“不满意”收集的原因，以便在最佳条件下重复采样将更有可能产生诊断信息。

结论

自2016年以来，巴黎系统已被广泛采用，现在代表了尿液细胞学报告的标准命名法。作为尿液细胞学报告的最终用户，我们赞扬国际细胞病理学界标准化标准和方法，并为诊断报告带来统一性。上述评估和管理仅代表一般建议，为细胞病理学家提供见解，以了解给定的细胞学诊断如何影响临床决策。患者的最终护理应根据所有可用的临床信息进行个体化。临床医生和细胞病理学家之间的沟通对于最佳利用这种强大的诊断工具至关重要。

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