尿路上皮癌的发病机制

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Sundling, K.E., Antic, T., Pambuccian, S.E. (2022). Pathogenesis of Urothelial Carcinoma. In: Wojcik, E.M., Kurtycz, D.F., Rosenthal, D.L. (eds) The Paris System for Reporting Urinary Cytology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-88686-8_1

尿路上皮癌的发病机制

2014年癌症基因组图谱研究网络研究为尿路上皮癌发病机制的分子理解提供了重大更新，认识到尿路上皮癌的四个分子亚组：簇I（以前称为“腔型”），簇II（以前为“p53样”）以及簇III和IV（以前称为“基底型”）。第一组包括伴有状结构和FGFR3突变的低级别尿路上皮癌，这些肿瘤是由病史增生途径引起的。II 类包括高度尿路上皮癌 （HGUC），其生长模式主要为扁平，肌肉浸润的可能性高，源于病史上的异型增生途径。III 类和 IV 类是高级别尿路上皮癌，具有鳞状或结节样形态。尿路细胞学的主要目标是检测具有高风险侵袭和转移的尿路上皮肿瘤;因此，巴黎泌尿细胞学报告系统的主要重点是检测临床上显着的尿路上皮瘤变，即HGUC。

将癌症基因组图谱分子表征纳入低级别和高级别尿路上皮癌发病机制

任何报告制度要在日常实践中成功应用，都必须基于证据、共识、包容、接受和理解[  1  ]。对疾病发病机制的机械理解是支持可重复和临床相关诊断类别的大量证据和科学共识的基础。尿细胞学检查的主要目标是检测高级别尿路上皮癌 （HGUC）。因此，对这种疾病，特别是其发病机制的理解，在创建巴黎尿细胞学报告系统（TPS）的过程中至关重要。高级别和低级别尿路上皮癌发展的已知危险因素包括高龄、男性、吸烟和职业暴露于芳香胺。吸烟可能导致复发风险增加[2  ]，最近的研究试图表征与危险因素相关的分子特征[3  ]。  HGUC 与良性改变和低级别尿路上皮肿瘤 （LGUNs） 的区别在于尿液细胞学的临床效用。  从临床角度来看，低级别肿瘤约占尿路上皮癌病例的80%，并且几乎总是与膀胱镜检查的状外观有关，即使细胞学检测有限，它们也可以在临床上进行切除和跟踪。

相反，HGUC 通常表现为扁平病变，并且可能在膀胱镜下不明显。HGUC具有侵入肌肉的高度倾向。检测 HGUC 不可或缺的是存在诊断性核特征，包括核细胞质比增加、核色素沉着、染色质粗糙和核膜不规则。许多恶性肿瘤标志的分子基础尚不清楚，但可能通过复杂的蛋白质网格连接来关注染色质与核包膜之间的关系，这些蛋白质提供结构支持以及获得染色质  。本章建立了HGUC和LGUN的分子和病理生理学基础，为TPS建立的诊断类别提供了框架。

尿脱螺旋体肿瘤转化的分子途径

多年来，人们已经知道尿路上皮癌有两种不同的致病途径，即增生（低级别尿路上皮肿瘤）和异型增生（高级别尿路上皮癌）途径[  5  ，  6  ，  7  ]。最近，癌症基因组图谱（TCGA）研究网络对尿路上皮膀胱癌的分子表征揭示了302个突变，204个节段拷贝数改变，平均每个肿瘤22个重排[  8  ]。32个基因显示出复发性的驱动突变。TCGA通过RNA测序基于差异基因表达来识别四个分子簇。TCGA还提出了基于突变和拷贝数改变的途径分析（图  1.1  ）。鉴于所研究的丰富且高度复杂的生物数据集，集群和途径分组具有显着的重叠，这并不奇怪。TCGA的簇I对应于先前提出的系统中通常提到的“腔型”[  8  ]。“腔型”低级别非肌肉浸润性肿瘤的主要途径是FGFR3/RAF/RAS信号通路，其FGFR3具有激活突变[  9  ]。这些肿瘤可能从意义不明的前体尿路上皮增殖（以前称为尿路上皮增生）进展，并缺失基因细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A），该酶位于9号染色体的短臂上，编码p16墨水4A蛋白。状结构在FGFR改变的肿瘤中占主导地位。虽然这些低级别肿瘤不常进展为浸润性癌[  10  ]，但如果确实如此，它们仍保留涉及FGFR3改变的分子特征（约20%的肌肉浸润性膀胱癌）。一组较小的低级别尿路上皮癌显示HRAS / KRAS / NRAS突变与FGFR3相互排斥。

图 1.1

尿路上皮癌发生中主要组织学发现的示意图

在无创性癌中注意到关键的遗传改变，而在肌肉浸润性尿路上皮癌中注意到TCGA分析的通路改变。请注意，路径和聚类指定之间存在重叠，并且分组并不相互排斥 TCGA的II簇通常被称为“p53样”，可能代表不太常见的异型增生途径。初始异型增生性病变携带 TP53 突变，通常进展为原位扁平癌病变，伴有 RB 突变。该通路上的病变具有很高的肌肉浸润、淋巴结转移和全身转移的可能性。该途径已见于93%的肌肉浸润性癌[  8  ]  重要的是，与异型增生途径相关的关键分子异常，特别是TP53突变，与高级别和高期尿路上皮癌密切相关，很少与FGFR3途径的特征分子异常同时发生  。  被称为“基底”的III和IV簇是富含鳞状和肌瘤样特征的肿瘤，这些特征在就诊时通常具有转移性疾病并表达高水平的EGFR。该簇中约12%的肿瘤具有ERBB2（Her2）的激活突变  。 

基础途径包括四个主要组，具有显着的重叠。RTK/RAS/PI3K 通路在约 72% 的尿路上皮癌中发生改变，其中含有一部分具有 FGFR3 改变和/或 ERBB2 富集的肿瘤。组蛋白修饰途径包括影响甲基化和乙酰化的基因变化，并且在约89%的尿路上皮癌中被改变。SWI/SNF 复合途径涉及核小体重塑基因，在约 64% 的尿路上皮癌中发生改变。最后，TP53/RB途径包括许多众所周知的细胞周期调节基因，并且在93%的尿路上皮癌中被改变[8  ]。    

TPS 的指导原则是检测 HGUC。根据泌尿细胞学的成熟优势，阴性类别包括反应性改变，感染性和非肿瘤性疾病，以及可能具有LGUN的某些细胞学特征但HGUC阴性的病例。因此，建议的诊断类别是“高级别尿路上皮癌阴性”（NHGUC）。尽管我们努力检测所有HGUC，但我们认识到有些情况下无法做出明确的诊断。因此，在TPS中，我们包括“非典型尿路上皮细胞”（AUC）和“怀疑高级别尿路上皮癌”（SHGUC）的类别。尽管 LGUC 的诊断不是该系统的主要目标，但已包括一个诊断选项，以定义不存在 HGUC 细胞学特征且存在 LGUN 的情况

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