一文科普KRAS突变前世今生|你确定不来了解这个靶点么？

肺癌是全球男性和女性最常见的癌症，2018年估计有210万病例。在中国，2020年约有815 563例确诊的肺癌新发病例。晚期NSCLC（IIIB和IV期）是一种严重且危及生命的疾病，5年生存率为5.2%。KRAS在多种癌症中均有突变（常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症，其中胰腺癌突变率高达90%)，KRAS突变是中国NSCLC的患者第二大常见的基因突变， 中国KRASG12C发生率为2.8-5%

关于KRAS

作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中最常见的致癌基因，占RAS突变的85％，被业内认为是史上最难治的靶点！时间要追溯到1974年，研究人员通过 DNA 探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前 RSV 病毒中发现的肿瘤基因SRC。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中，远古时期，病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造，也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来自我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。此项研究者甚至在 1989 年获得了该领域的第三个诺贝尔奖。

KRAS共分为三个相关通路。分别为：上游信号通路、KRAS通路、下游信号通路。

由于 RAS 在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。

在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。

KRAS基因的三种主要突变：

近年来治疗KRAS有哪些选择？

在过去几年中，对一线治疗未能奏效或已停药的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者而言，临床治疗选择相当有限，存在较高的医疗需求缺口！

2021年5月28日，索托雷塞（Sotorasib，AMG-510，）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！

首款上市AMG-510治疗NSCLC

DCR达83.7%！

获批是基于CodeBreak 100研究数据。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期NSCLC患者汇总数据， 中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。

CodeBreak 100研究中，Sotorasib最常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。

作为肺癌最常见的突变，KRAS的治疗已经成为临床研究的重点，除了AMG510，还有一款药物有望成为第二款上市的KRAS靶向药。

MRTX849：免疫治疗后仍达ORR45%！

近年来，基础科学研究发现，KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来，KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。

Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功开发了针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂 MRTX849。

接受adagrasib（MRTX849）单药治疗的晚期NSCLC患者此前均接受过含铂化疗，而且92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。

今年ASCO年会上公布了Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究2期阶段结果。入组116例患者，患者接受Adagrasib 600 mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR 80%，中位DOR 8.5个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 12.6个月，1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib最常见TEAR是腹泻，恶心，呕吐，乏力，转氨酶升高，肌酐升高，食欲不振等，其中3~4级TRAE发生率43%，2例TRAE导致死亡（分别是心力衰竭和肺出血）。导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。

2 月 15 日，Mirati Therapeutics 宣布 FDA 已受理其 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 用于治疗至少接受过一次全身治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的新药上市申请（NDA）。

不用出境就可以和国外同步使用最新抗癌新药

海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区是我国首个以国际医疗旅游服务为主要内容的国家级试验区，并且在肿瘤治疗领域形成产业集聚，特别是肿瘤新药发展加速推进，积极探路打造医疗健康开放新高地。目前多款肿瘤新药可惠及中国患者，文中提到的Sotorasib（AMG-510）已完美落地海南博鳌，并且根据进口药品带离管理暂行办法，患者经过审批，可将仅供自用的口服进口药品带离先行区，这也大大增加了患者用药的便捷性，降低了患者及家属用药衣食住行等辅助成本。

另，从目前国家政策来看，各渠道都在大力推广海南新特药的内地肿瘤患者用药，并且纳入多款城市惠民保免费用药政策，例如上海，北京，海南，内蒙和西宁，现在针对Sotorasib（AMG-510）海南用药均可以报销。