Nat Aging：随着年龄增长心肌细胞会不断积累突变并失去修复心肌的能力

近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Somatic mutations in single human cardiomyocytes reveal age-associated DNA damage and widespread oxidative genotoxicity”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究发现，组成心肌的细胞或许会随着时间推移不断积累新的遗传突变，同时还会失去修复心脏自身的能力。

文章中，研究人员对来自不同年龄段的12名个体机体的56个单独的心肌细胞（cardiomyocytes）的完整基因组进行测序，这些不同年龄段的个体包括从婴儿到82岁的个体，其死于与心脏病不相关的原因。利用复杂的生物信息学技术和分析，研究人员比较了不同年龄段个体机体细胞中的非遗传性突变（体细胞突变）的数量，同时还寻找了能能阐明心脏病发病机制的突变模式或特征。

这是研究人员首次在单细胞水平下从人类心脏中观察体细胞突变。研究者表示，细胞越老，其DNA中的单一“字母”（名为单核苷酸突变体）的改变就越多，这些突变模式或许就表明，其中很多突变都是由氧化性损伤所引起的。

医学博士Ming Hui Chen说道，这种能量的产生或许会制造名为活性氧（ROS）的化学副产物，当ROS的水平过高时其就会损伤DNA分子。此外，研究者还发现，突变还会影响细胞正常情况下用来修复DNA损伤的方式，修复DNA损伤的机制还会受到年龄的影响，如果有足够的氧化性损伤的话，这些机制或许就会被淹没。

随着年龄增长心肌细胞会不断积累突变并失去修复心肌的能力。

图片来源：Nature Aging (2022). DOI: 10.1038/s43587-022-00261-5

这项技术上困难的研究借鉴了研究者Christopher Walsh实验室所开发的单细胞全基因组测序和生物信息学分析技术。最近研究者Walsh利用这些方法记录了阿尔兹海默病患者机体神经元所积累的突变。

通常情况下，比如心脏细胞等不会继续分裂的细胞往往不太容易受到突变的影响，但研究人员发现，心肌细胞积累突变的速度要快于某些分裂的细胞类型，研究人员计算发现，其平均每个细胞每年会出现100多个新发突变。而心脏细胞积累突变的速度是神经元细胞的近3倍，神经元细胞是另一种不会发生分裂的细胞类型。

除了DNA修复通路外，突变还会影响参与细胞骨架形成的基因，细胞骨架能给予细胞基本的结构和其它基本的细胞功能。

研究者表示，随着机体年龄的增长及基因突变的增加，有害的影响或许会让心脏越过临界点，从而进入疾病状态。其可能会达到这样一种程度，即会出现大量DNA的损伤从而使得心脏不能正常跳动。

研究者指出，本文研究仅仅是寻找单核苷酸突变，并未调查其它突变的类型，比如DNA插入或删除等，此外，由于他们仅对健康的心脏细胞进行了观察，其并未确定这些突变是否参与到了心脏疾病的发生过程中去，未来，研究人员计划对患不同心血管疾病的患者进行研究来观察其机体组织中是否也存在相应的突变，同时研究人员还想观察心脏中的其它细胞类型，目前他们或许仅仅触碰到了冰山一角。

原始出处：

Choudhury, S., Huang, A.Y., Kim, J. et al. Somatic mutations in single human cardiomyocytes reveal age-associated DNA damage and widespread oxidative genotoxicity. Nat Aging(2022). doi：10.1038/s43587-022-00261-5