周承志：精准治疗、免疫治疗时代如何迎难而上、为肺癌患者争取最大获益？

速读全文

提倡肺癌患者按需做基因检测

靶向治疗有钻石黄金靶点，少见靶点也需关注

与靶向联合的药物中，抗血管药物表现良好，加入时机需斟酌

与其他疗法的结合可能使免疫治疗为鳞癌带来更大获益

现阶段对irAEs应抓重放轻，未来应做到三早预防

让肿瘤真正成为慢病，需要不同的MDT团队干预不同的阶段性问题

精准治疗和免疫治疗时代给肿瘤患者带来希望的同时，也给肿瘤诊疗管理带来新的挑战。如何迎难而上、为患者争取最大获益？本期肿瘤医学论坛特邀广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院 周承志教授分享他的心得。

特约专家

周承志

医学博士 主任医师 博士生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院 国家呼吸医学中心临床管理部部长、呼吸与危重症学科副主任、肿瘤内科中心主任。

中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长、中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员、中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委、中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员、广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员、广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员、广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长、广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委、广东省医师协会肿瘤内科分会副主委。

在国际上率先提出“重症肺癌”概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。提出了“癌肺同治”、“ PS评分具有可逆性和波动性”、“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。

擅长：长期从事胸部肿瘤的诊疗工作，在肺结节、肺部肿瘤及治疗相关不良反应的个体化全程管理方面有丰富的临床经验。 

精准治疗已是必然趋势。但目前对患者来说，基因检测的费用仍是一笔不小的负担，“该检测却无法检测”这个问题也困扰了很多医生。应用于肺癌临床诊疗时，基因检测应该常规做还是按需做？

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周承志教授：

基因检测虽然不是治疗手段，但它是治疗前非常重要的一个检测手段，特别是对于肺癌。目前针对晚期肺腺癌，开展靶向治疗前是必须做基因检测的，因为靶点非常多，如果不确定患者基因突变的情况、找不到具体的靶点从而乱用药，靶向治疗可能适得其反，使得药物疗效不一定好而且患者还要承受不良反应。

所以应该提倡肺癌患者按需检测，但也不是所有的肺癌都做检测。比如中国的腺癌患者大概有60%-70%存在驱动基因突变，鉴于腺癌患者这么高的突变比例，我建议应该做检测；鳞癌则突变几率低一些，要结合患者的具体情况决定，例如如果是女性、鳞癌具有复合成分、又不吸烟，这种情况也有可能考虑做检测；而对于小细胞肺癌，我们一般不建议做基因检测，因为基因检测对后续治疗的指导意义非常小。

基因检测确实价格不菲，肿瘤进入慢病时代，患者在长期治疗过程中的花费是非常大的，医生也不能不考虑患者的经济负担。因此，按需检测是非常重要的，需要做的情况下一定得做，这对患者后续治疗有很大的帮助。 

对于具有特定基因突变的患者，即使在病情重、分期晚的情况下，靶向治疗高效、低毒的特点亦能带来明显获益。目前肺癌靶向治疗中具有临床应用前景的靶点有哪些？

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周承志教授：

肺癌靶向治疗主要是针对腺癌，尤其是晚期腺癌。晚期腺癌我们说的最多的靶点就是EGFR突变，这个突变占了腺癌人群的40-50%，针对它的靶向治疗有效率极好。在没有靶向治疗之前，原来晚期肺癌患者理想的中位生存期仅有1年左右，但有了EGFR靶向治疗之后，中位生存期能达到3~5年。研究显示单纯的靶向治疗能达到3年左右的中位生存期，如果通过一代、二代、三代靶向药物的应用，再联合已有的化疗、抗血管生成治疗、靶向治疗还有后续耐药之后的免疫治疗开展综合治疗，现有数据显示中位生存期达到4年甚至接近5年。ALK基因在肺腺癌中突变率大约7%，不如EGFR那么常见，但也是目前最佳的靶点之一，因为已有数据报道，接受一代、二代、三代ALK靶向治疗的患者生存期有可能达到6~7年甚至8年，所以我们将ALK和EGFR分别称为钻石、黄金靶点。

还有ROS1、c-MET、RET、BRAF等许多其他靶点，虽然比较少见，但这些靶点也需要关注，这也是为什么上一个问题我们说需要做基因检测的情况下一定得做，因为有非常多的基因突变能找到靶向药物，而有条件接受靶向治疗的晚期患者，其生存时间突破三年的可能性是非常大的。 

耐药是伴随靶向治疗不容忽视的问题，目前多项研究证实靶向耐药之后，抗血管生成药物的加入增强了已有的化疗及免疫治疗的疗效。对于精准治疗联合用药，之后的研究可以在哪些方向上继续着力？

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周承志教授：

精准治疗联合用药这个问题是现阶段很多医生非常关注的，包括如何应对耐药，以及如何在进一步提高靶向治疗疗效的同时不增加不良反应。业界做出的尝试有比如将靶向治疗与化疗联合，结果确实可以增强疗效，但是很多患者会由于耐受不了副反应而不愿接受。相对而言，与抗血管生成靶向药联合的不良反应较小，并且已有的和在研的研究都提示，抗血管生成药物与靶向联合可以延长PFS。另外我们经常讲，药物方案越简单越好。抗血管药物有静脉的也有口服的，尽管静脉药物做出的结果也非常好，但由于需要住院，患者的接受度会差一点，口服药物因为不需要住院，应用空间相对大，更受关注。

然而，抗血管靶向药物的加入时机也是一个问题。面对靶向人群的全程管理，如何把已有药物用好，包括靶向药、抗血管靶向药、免疫药以及化疗药，非常重要。个人认为，血管靶向药物在驱动基因阳性的人群提前用，有提前用的好处，但是放在后面用，特别是跟免疫化疗结合，也能发挥联合的好处。这是一个全程管理的问题，没有对错。在诊疗过程中，只要把血管靶向在合适的时候用上，患者就能从血管靶向里面获益。但究竟是在一早就跟靶向联用，还是后期再跟化疗免疫联用，这需要临床上根据患者实际情况和患者的意愿做出个体化选择。 

肺鳞癌虽然占全部肺癌的25%-30%，但常见驱动基因突变发生率很低，并且肺鳞癌的特点如中央型肿瘤、高龄、诊断时分期晚、合并症较多等，使晚期无驱动基因突变的肺鳞癌治疗充满挑战，以往相关研究也较少。但肺鳞癌基因突变的复杂性和高免疫原性，使其可能从免疫治疗获益，请您评价一下免疫治疗在肺鳞癌领域的研究现状。

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周承志教授：

鳞癌患者从靶向治疗中的获益确实微乎其微，但由于鳞癌具有很高的免疫原性，现有的免疫治疗药物在鳞癌的初始疗效是非常不错的，近期的ORR和DOR表现较好，但长期来看PFS仍然欠佳，原因是鳞癌的化疗药物和腺癌不一样，腺癌化疗药物培美曲塞可以维持治疗，而鳞癌的化疗药物目前一般只用4个疗程。所以总体看来，相对于靶向时代，鳞癌从免疫治疗确实获益不少，也带来了希望，但是相对于腺癌，中位生存期仍较短。所以鳞癌的免疫治疗任重道远，如何把免疫和现有的化疗等治疗药物，包括与放疗等局部治疗手段相结合，仍需做很多工作，这样未来免疫治疗才可能为鳞癌患者带来更大的获益，甚至超过腺癌，我想这是未来应该去做的相关研究和探索。

免疫治疗具有巨大的临床应用前景，但免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）亦不可小视，大部分irAEs轻度可控，少部分为严重不良事件如免疫性肺炎。但即使是轻如皮疹瘙痒的不良反应，也显著影响着患者的生活质量和治疗依从性。您认为医生和患者应该如何面对irAEs？

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周承志教授：

免疫治疗给肺癌治疗领域带来了里程碑式的变革，我们在看到非常好的疗效的同时，也要认识到，严重的irAEs是可以致命的。2015年是免疫元年，而2016年一篇发表在新英格兰医学杂志上的文章，就报道了在因心肌炎死亡的患者的心脏和肿瘤组织中，找到了相同的T细胞和巨噬细胞，也就是说这些免疫细胞在攻击肿瘤的同时也攻击了正常的心脏进而导致了患者的死亡，从此越来越多的研究让大家对于irAEs越来越重视。我们发现相对于化疗的严重不良反应来说，大部分irAEs都是比较轻的，但是在临床研究中约1%的人群会出现严重的致死性不良事件，包括肺炎、心肌炎、肠炎等较为常见的致死原因，这是大家比较担心的。

面对严重的irAEs，提前预防和及早处理非常重要。有经验的医疗团队即使碰到重度的也有可能抢救回来，但如果医护人员没有经验或者不够重视，这些患者可能就由3级、4级事件变成5级死亡事件了。所以我们一定要高度重视重度免疫不良反应。2020-2021年我组织全国30家顶级肿瘤治疗中心编著了《肿瘤重度免疫治疗相关不良反应——病例集萃及管理共识》一书，书中通过分享来自不同领域各个专家的34个经典案例，对免疫治疗不同脏器毒性、重度免疫治疗不良反应及其处理经验进行了集中展示，此书附件还将所有免疫制剂的应用方法罗列出来，以便临床参考。

我常说，现阶段对于irAEs应该“抓重放轻”，因为轻度irAEs在大部分情况下反而预示着更好的疗效，不必过于紧张，而重度irAEs则一定要早期干预，及时收入院、及时用药，才能逆转局面，否则就可能导致严重的死亡事件。CheckMate-227研究也提示，出现重度不良反应的患者，只要能抢救回来，这类患者的预后还是不错的，因为免疫在他们体内长期起效，后续生存期甚至比出现轻度不良反应、或者没有不良反应继续接受治疗的患者的生存期还要长。因此，面对重度irAEs关键是尽快处理，尽可能避免出现5级死亡事件，要及时抢救，抢救过来之后，由于免疫长脱尾现象，免疫药物可能还会继续在体内发挥疗效。

未来面对irAEs应该从更早的预防开始，努力做到早期监测、早期感知、早期干预，我们也正在做这方面的工作，未来我会再跟大家分享。

上面我们只提到了irAEs，而临床往往情况更为复杂，肺癌患者可能同时承受着化疗、放疗、靶向、免疫等各种疗法带来的不良反应，鉴于此，您认为在患者治疗的前、中、后全程，有必要使用多学科诊疗（MDT）的手段预防和管理肿瘤治疗相关不良反应吗？具体应该如何实施呢？

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周承志教授：

在传统的放化疗手术时代，会诊的目的更多是选择合适的肿瘤治疗手段，例如对一位三期肺癌患者我们会考虑让胸外科、放疗科、肿瘤内科、呼吸科共同参与治疗。但进入免疫治疗时代之后，肺瘤MDT团队不仅需要治疗肺癌的专家，还需要处理免疫不良反应的其他相关学科专家，包括心内科、呼吸科、甚至是风湿免疫科、内分泌科、神经内科的专家。而若涉及靶向治疗，则团队内还需要分子生物学、生物信息学专家。所以现在对MDT的需求越来越复杂，在不同的治疗阶段、在全程管理的某一个阶段，都需要相应的MDT团队来为患者解决阶段性的困难和挑战。

肺癌患者通过治疗，疗效越来越好，生存时间越来越长。肺癌患者被延长的整个生命过程，需要不同的MDT团队来进行不同的干预，以解决阶段性的问题。例如我们提出的重症肺癌这一概念，这些重症虽然是阶段性的，但也需要高度重视，只有把阶段性的疑难重症解决了，才有可能延长患者的生存期、提高患者的生存质量，如果解决不了阶段性的重症，患者就很难接受到所有的有效治疗手段，也就很难真正让肿瘤成为慢病。所以虽然说肺癌进入慢病时代，但事实上绝不是简单用一个药患者就能存活过3年、5年甚至10年，要实现生存期的延长和生存质量的提高，关键需要多团队的参与以及多阶段的全程管理。

审核专家：周承志

编辑：杜燕旋

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