儿童和青少年肾结石和肾钙质沉着症

儿童和青少年肾结石和肾钙质沉着症

肾结石或尿石症是整个人群中的常见疾病。该病在儿童和成人患者中的患病率都在增加。基因组计算的患病率可能高于先前的诊断率。在 30% 的儿童和 10% 的成人患者中发现了单基因肾结石病。即使在一次性结石发作的情况下不假设特定的潜在疾病似乎是合理的，但必须在儿科患者中排除这种疾病。因此，目前的工作详细解释了儿童肾结石的澄清和治疗。对 24 小时尿样或婴儿和小孩的几个自发尿样的重复分析通常会产生开创性的发现。

此外，应分析每颗移除的石头。这些发现之后是有针对性的基因诊断。成像的首选是超声检查。对于有症状的结石，应选择尽可能微创的取石方法，但并非每颗结石都需要取出。在特定诊断的情况下，必须进行家庭调查。尽管治疗选择很少，但早期诊断对于避免复发很重要。延迟诊断可能会给患者带来灾难性后果（例如肾功能不全）。即使是标准的过度水合治疗和碱性柠檬酸盐治疗通常也有助于预防复发。新的治疗方案为结石病的治疗带来了希望。早期诊断通常可以避免有问题的课程。 很多时候，肾结石诊断后没有进一步的诊断。然而，这在儿童时期是绝对必须的，因为结石通常是代谢/遗传疾病的第一个症状。为了避免继发性损害，如果只是为了防止结石复发，必须进行早期诊断。之后应进行及时和充分的预防性治疗。如果必须去除结石，则必须选择侵入性最低的方法，而不是每颗结石都必须去除。此外，还有新的药物治疗方案可供选择（图 1）。 

图。1

肾结石和/或肾钙质沉着症患者的诊断流程。UL 尿石症 、NC肾钙质沉着症、 CT 电脑断层扫描、ALP 碱性磷酸酶、Vit 维生素、Mg 镁、BGA 血气分析、LDH 乳酸脱氢酶、Ca 钙、ACE 血管紧张素转换酶、PTH 甲状旁腺素、PTHrp 甲状旁腺素释放因子、FT3 游离三碘甲状腺原氨酸, TSH 促甲状腺激素, ARF 急性肾功能衰竭    

介绍

肾结石 (NL) 或尿石症 (UL) 描述位于肾脏、输尿管和/或下尿路的结石。肾钙质沉着症 (NK) 是钙盐在肾组织中的沉积。这两个实体在工业化国家的成人和儿童中都显示出越来越多的患病率 [ 1 ]。在成人中，代谢综合征和/或不均衡的饮食通常会导致发病。代谢疾病通常是儿科患者的病因 [ 3 , 4 ]，但这通常被诊断得太晚或仅在移植后。在最近的一份出版物中，30% 的儿童和 10% 的成人结石患者发现了单基因肾病。  患有复发性结石的成年人也必须排除代谢紊乱/诱发因素，但这通常只会在相当长的延迟后发生。  肾结石通常“只是”另一种疾病的首发症状。  许多患者在做出诊断并开始特异性/预防性治疗时会得到帮助。  临床症状消失，需要去除结石的次数减少，社会经济影响显着（降低成本）。  虽然成人通常会出现典型的症状，如腰痛或血尿，但儿童期的症状通常是非特异性的（如腹痛），并且取决于年龄（恶心、幼儿呕吐）。  在儿童和青少年的成像方面，超声检查是重中之重（图   1  和   2  ；  [   8、9   ]  ）。  使用超声检查通常可以很容易地检测到结石或 NK；  还可以检测到泌尿道异常。  如果没有发现典型症状的结石，低剂量 CT 是最敏感的检查 [   10   ]。 

图 2

a 左肾梗阻性肾结石，直径 7.7 mm，伴有胱氨酸尿症患者的背侧声影。b 原发性高草酸尿症 I 型（AGXT 突变 c.33dupC 和 c.525-1G > A）患者的左侧原位肾结石，3 颗直径为 5.2-7.9 毫米的结石和声影，肾结石复发和结石排出后的状态两侧有脓肾的尿脓毒症c 髓质肾钙质沉着症 III 级/肾结石（10% 一水草酸钙和 90% 二水草酸钙），遗传性低磷血症、佝偻病和高钙尿症患者出现明显的“闪烁征”。SLC34A3/NPT2c基因 (c1556dupG)中的纯合突变。IE 患有婴儿高钙血症和高钙尿症以及SLC34A1基因杂合突变和阳性“闪烁”的患者的 III 级髓质肾钙质沉着症 以及先前未确诊的 I 型原发性高草酸尿症患者的全身性肾钙质沉着症 

在复发性肾结石的情况下，进一步的诊断和代谢澄清是绝对必要的（图 1；[ 8 , 9 ]）。在儿童和青少年中，应在首次出现结石后进行详细诊断 [ 8 , 9 ]。指南推荐的标准是重复检查 24 小时尿样中的成石和抑制物质（[ 8 , 9 ]；表 1）。如果怀疑有高草酸尿症，最好通过三种不同饮食的 24 小时尿液收集来完成：正常饮食、低草酸饮食和高草酸饮食以及通常的液体摄入量 [ 11 ]。在婴儿中，有必要对在不同日期收集的几个 [ 3 , 4 , 8 , 9 , 10 ] 自发尿液样本进行分析。必须观察特定年龄的正常值 [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ,22 ]。虽然这些并不总是产生一致的结果，但没有迹象表明插入导尿管用于诊断尿液收集 [ 11 ]。每块已铸造或移除的石头都必须通过 X 射线衍射、红外光谱或偏光显微镜进行分析 。 

表 1 成岩和抑制物质的排泄量参考范围   

尿液和结石分析提供了可能诊断的第一个具体指示，然后必须通过基因诊断来证明。根据作者的说法，基因面板测试（例如单基因肾结石疾病本身）并不是一个充分的诊断，因为个性化和特异性诊断是可能的。此外，z。例如，胱氨酸尿症的治疗方式相同，无论遗传缺陷如何。尿液分析或结石分析很容易诊断。但是，如果定向遗传发现阴性且症状持续存在，则建议进行进一步的遗传检查。例如也是如此。B. 在 23.9% 的疑似 Dent 病患者和 7.3% 的疑似原发性高草酸尿症患者中，最终导致其他基因的致病突变。 在对“指示患者”做出诊断后，应始终进行家庭调查，包括尿液样本分析、影像学检查和最后的基因诊断。  虽然根据例如肾结石的急性护理，有几种治疗选择。  根据结石的症状、位置和大小（保守或介入；[   9   ]），针对基础疾病（例如高钙尿症、高草酸尿症）的治愈性治疗选择如今仍然很少  。  在许多儿童中，发现结石病的原因为时已晚。  因此，在本文中，除了治疗选择外，我们还想   一个。  指出需要澄清肾结石和肾钙质沉着症。  此外，还介绍了个体风险因素及其当前和未来的治疗方案。

风险因素

肾结石最常见的风险因素是高钙尿症[ 3 ]，其可能有多种潜在原因（表 2）。遗传引起的疾病是例如 B. 常染色体显性低钙血症高钙尿症 (ADHH)、婴儿高钙血症和高钙尿症（CYP24A1 - 或SLC34A1突变）、不同实体的 Dent 综合征或伴有高钙尿症和肾钙质沉着综合征的家族性低镁血症 (FHHNC)。也可以排除原发性甲状旁腺功能亢进症。药物如 B. 呋塞米和维生素 D 和 A 也可引发高钙尿症。 

表 2 导致肾结石和/或肾钙质沉着症的疾病   

胱氨酸尿症是最常见的常染色体隐性遗传疾病之一（患病率：1:7000），导致儿童肾结石的发生率约为 5-10% [ 26 ]。这导致氨基酸胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的尿排泄增加，只有胱氨酸负责结石形成，因为其他氨基酸更易溶解。  低柠檬酸尿症见于完全性  

远端肾小管酸中毒 (dRTA)、吸收不良综合征、极早产儿或上尿路发热感染期间，在土耳其流行。  原发性高草酸尿症  (   PH) 是基于乙醛酸代谢中的三种遗传缺陷，每一种都会导致不同形式的疾病 (PH I-III)。  主要症状是复发性肾结石和/或进行性肾钙质沉着症。  PH I 是最常见和最有问题的形式。  它与显着的临床异质性和肾衰竭（例如婴儿草酸中毒）的高风险有关。  由高草酸尿引发的肾脏炎症反应导致肾功能日益下降，在此期间内源性过量产生的草酸盐不再排泄，而是沉积在全身（全身性草酸中毒  ；  ）  。  继发性高草酸尿症常见于慢性炎症性肠病、吸收不良综合征或短肠综合征 [   9   ]。  这些患者还经常有复发性肾结石，并且处于终末期肾功能衰竭的高风险  。 尿酸结石在成年期很常见。一个。由过度消耗动物蛋白和尿酸排泄量连续增加引起的 [ 9 ]。在儿童时期，这些结石很少见，通常在骨髓增生性疾病或肿瘤溶解综合征的背景下发现。尿酸结石也发生在 Lesch-Nyhan 综合征等罕见遗传疾病中（[ 4 ]；表 2）。  鸟粪石  是由   一个。  尿路感染产生尿素酶的细菌 - 尤其是变形杆菌属。  细菌将尿素分解成铵离子，尿液的 pH 值上升到明显的碱性水平，从而促进碳酸盐和三价磷酸盐离子（鸟粪石）的形成。  由于这些也可作为其他结石成分的病灶，因此需要进一步澄清  。 药物本身在尿液中溶解性差，因此作为结石病灶（例如茚地那韦、阿昔洛韦、TMP 或磺胺嘧啶），或者它们增加致石药物（例如速尿、碳酸酐酶抑制剂）的排泄或减少抑制性物质的排泄（抗癫痫药；[ 30 ])。  饮食因素  也会  影响结石的形成。  钠摄入量增加会导致高钙尿症。  随着钙摄入量的减少，肠道草酸盐吸收和草酸盐排泄增加。  一个越来越重要的因素是代谢综合征。  较高的体重与较低的尿液 pH 值和尿中草酸盐、尿酸、钠和磷酸盐的排泄增加有关  。

治疗

急性治疗

在急性症状的情况下，需要足够的镇痛，直到甚至在通过影像学确认诊断之前。吡唑啉酮衍生物（用于副作用的安乃近，例如粒细胞缺乏症）和非甾体类抗炎药在治疗急性肾绞痛方面非常有效，并且副作用明显低于对乙酰氨基酚和阿片类药物 [ 32 ]。非甾体类抗炎药的给药必须批判性地看待，因为它们会导致先前受损肾脏的肾功能恶化 [ 33]。如果事先不知道急性问题时的肾功能，安乃近将是一种有效的治疗方法，同时考虑并解释可能的副作用。根据 Cochrane 综述，单次给药后术后疼痛未发现明显并发症。出现严重不良副作用的风险不到万分之一。由于研究情况[ 34 ] ，无法准确定义风险。  如果症状持续存在（“肠绞痛状态”），则必须插入输尿管夹板或经皮肾造口术进行减压或原发性结石切除——如果技术上合理且可能的话——是必要的 [   9   ]。  在严重阻塞的情况下，随后出现尿淤滞肾和/或保留值增加（肾后肾功能衰竭），需要非常及时的尿流改道。  在感染尿淤积肾和/或败血症（发烧、白细胞增多、CRP 升高）的情况下，需要紧急尿流改道 [   9   ]。  其次，在治疗感染/败血症后，取出结石。

结石疗法

主动取石适用于有症状的结石、积液性结石、明显增大的结石和感染引起的结石。这应该在具有儿童友好设备和相应专业知识的中心进行（体外冲击波碎石术 = ESWL，经皮肾镜取石术 = PCNL，小型 PCNL，输尿管肾镜检查 = URS，逆行肾内手术 = RIRS 和开放式取石术）。

结石自发排出/“药物排出疗法”

大多数较小的结石（<5 至 7 毫米）会自发通过。急性绞痛治疗后，MET（“医学驱逐疗法”）也可成功用于儿童和青少年，坦索罗辛似乎比多沙唑嗪更有效 。  尿酸结石主要可经受口服化学溶石（尿液碱化），尽管这变得不那么重要了（治疗持续时间长，顺应性；  。

介入性结石疗法

在选择治疗方法时，必须考虑结石的大小和形状、结石块的数量和位置以及（儿童）泌尿道的解剖结构。原则上，所有常见的侵入性结石治疗方法都可以使用。已知的硬结石成分，如胱氨酸，往往反对 ESWL 的主要使用，尽管儿童的总体成功率较高可能证明尝试治疗是合理的 [ 9]。这个更好的成功率是 i.a. 由于儿童输尿管对结石碎片的运输能力增加。用这种方法可以成功地处理较大的结石，直至喷出结石。然而，无结石率也随着儿童和青少年结石大小的增加而降低。全身麻醉的需要是 u.a. 取决于年龄、石头的位置以及所使用的碎石机。与成人患者类似，儿童和青少年也发现使用较低的冲击波频率 (1 Hz) 与较高的无结石率相关。  即使从长远来看，ESWL 对实质瘢痕或肾功能也没有额外的负面影响 [   9   ]。  然而，患有肾钙质沉着症和反复进行 ESWL 治疗的儿童肾功能损害的风险似乎增加了。  这尤其适用于原发性高草酸尿症患者  。 小型化仪器（mini-PCNL、ultramini-PCNL 或 micro-PCNL）的可用性导致儿童和青少年内窥镜技术的使用显着增加。现在我们明白了我。一般来说，根据条款，肾镜的以下外径： 常规 PCNL：24-32 Fr。Mini-PCNL：14-22 通道；Ultramini PCNL：11-13 通道；微型 PCNL：4.8-11 Ch 。  不仅 PCNL，而且 URS 已被证明对儿童相对安全有效。  除了半刚性 URS 设备外，用于内窥镜取石和 RIRS 的柔性输尿管镜越来越多地用于专业中心，具有良好的成功率和可接受的并发症发生率。  今天很少有开放式外科手术的适应症，例如   在纠正结石形成的解剖异常时，特别是在具有复杂异常的非常年幼的儿童中。  在因明显畸形而导致骨科定位受限的情况下，也可能需要进行开放式手术  。

预防/综合治疗

所有结石预防/综合治疗措施的基础是显着增加液体摄入量：儿童至少 2.5-3 l 液体或 1.5 l/m 2体表，全天均匀分布。如果这是不可能的（在幼儿中），则建议插入胃造口管 (PEG)，因为通常以下情况适用：如果没有足够的液体摄入，以药物为基础的反应性治疗效果较差 。

饮食措施

肾结石患者要注意均衡饮食。饮食建议通常应谨慎提出。增加蛋白质摄入会导致高钙尿症和低柠檬酸尿，但限制性蛋白质摄入会导致儿童生长迟缓。低钙摄入量，不正确地推荐用于高钙尿症，会导致高草酸尿症，还可能导致骨密度降低。在继发性高草酸尿症患者中，除液体摄入外，低草酸盐饮食是最重要的措施。饮食建议是必不可少的。

结晶抑制剂

通过分析柠檬酸盐的排泄，碱性柠檬酸盐治疗增加了尿液的 pH 值，从而增加了尿酸和草酸钙在 pH 6.2–7.4 和胱氨酸在 >8 的溶解度。  口服柠檬酸盐在肝脏中代谢为碳酸氢盐，从而增加尿液的 pH 值和柠檬酸盐的排泄。  应该注意的是，尿液 pH 值过高（> 7.5）有利于磷酸钙晶体的形成。  尿液中的柠檬酸盐也与钙结合，留下较少的钙可用于与草酸盐或磷酸盐结晶。

风险因素 - 具体措施

高钙尿症

在明显的高钙尿症（儿童> 8 mmol/天或> 0.2 mmol/kg 体重/天）的情况下，噻嗪类利尿剂可减少钙的排泄，并可抵消任何相关的骨密度降低 [ 41 ]。此处应考虑治疗期间黑色素瘤风险可能增加 。

胱氨酸尿症

如前所述，尿液碱化是治疗胱氨酸尿症的主要目标。第二个支柱是螯合剂，如 D-青霉胺、硫普罗宁和 α-巯基丙酰甘氨酸 (MPG)，它们会分解胱氨酸键，产生更多可溶性半胱氨酸分子。注五。一个。副作用概况（胃炎、肾病综合征）。如果胱氨酸排泄量持续较高，则可以使用卡托普利治疗，因为这也会分裂二硫键。不应再推荐使用大剂量维生素 C（3-5 克/天）进行治疗 [ 9 ]，因为维生素 C 会分解成草酸盐，从而导致高草酸尿症。

高草酸尿

维生素 B6 (VB6) 是 PH I 患者肝脏过氧化物酶体中常见的丙氨酸乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 的辅助因子。在 AGT 位于线粒体中的错误靶向突变患者中，给予超生理剂量的 VB6 (10 mg/kg) 会诱导过氧化物酶体的定位，从而使代谢途径正常化，即。H。减少内源性草酸盐的产生 [ 43 , 44 ]。在 PH II 和 III 患者中，这不是一种治疗措施。  由于所有常见的肾脏替代手术 [   45   ,   46   ] 的草酸盐消除不足，CNV 导致草酸盐正平衡，从而导致所有器官中的全身性草酸盐沉积 [   44   ]。  为了避免这种情况，迄今为止，在 PH I 中建议进行肝肾快速移植（联合或顺序）。  然而，在 VB6 敏感的 PH-I 患者中，单独肾移植的长期过程与联合移植的长期过程相当 [   47   ]。  抢先肝移植可以预防肾功能不全，但这种移植的时机相当困难，因为疾病的过程非常异质[   48  ]。  在 PH II 和 III 中，单独的肾移植通常就足够了，但在 PH II 的问题病例中也进行了肝/肾联合移植  。 自 2021 年 1 月起，一种新药（Oxlumo，Alnylam Pharmaceuticals）已在德国获批用于治疗 PH I 患者。这种 RNA 干扰 (RNAi) 药物阻断肝脏中参与乙醛酸代谢的酶（乙醇酸氧化酶），从而主要减少乙醛酸，其次显着减少草酸盐的产生，从而减少尿中草酸盐的排泄。但是，它会增加乙醇酸的排泄。使用这种新药的初步经验显示出不同程度的成功，但尚未就哪些患者群体应该接受这种昂贵的药物达成充分共识[ 51,52,53]。VB6 治疗后尿草酸盐排泄量显着减少的患者可能不应该改用 Oxlumo。主要作者也知道 Oxlumo 没有在其中工作的患者。尽管如此，大多数患者都记录了阳性过程，因此如果早期诊断，可以避免肝移植和终末期肾功能衰竭。另一种 RNAi 药物（Nedosiran，Dicerna）将在不久的将来上市。通过阻断肝脏特异性 LDHA，乙醛酸代谢在最后一步被阻断，这可能治疗所有三种形式的 PH。

嘌呤结石

嘌呤结石最有效的治疗方法是尿液碱化。pH 值应保持 > 6.5，并应避免摄入过多的蛋白质。在严重的情况下，我。H。在经常复发的肾结石的情况下，也可以尝试用别嘌醇治疗以减少尿酸排泄。但是（注意）黄嘌呤氧化酶的阻断会反过来导致相关的黄嘌呤尿症。  一些罕见的先天性嘌呤降解酶缺陷，如次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HPRT) 和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶 (APRT)，会导致原发性嘌呤过量产生  。

感染结石

如果结石是尿路感染的一部分，第一步是根据抗菌谱用抗生素治疗这种感染，直到结石被清除。感染性结石必须迅速去除，因为它们是细菌的最佳粘附表面，因此会增加再感染的风险。

实践总结

必须澄清儿童时期的每一种肾结石和成人的复发性结石，因为结石通常只是疾病的一种症状。

认识到这些并在早期阶段对其进行充分治疗对于提高生活质量和避免导致肾功能不全和需要移植的复杂过程非常重要。