免疫抑制治疗易引发HBV再激活，乙肝监测不容忽视

本期跟大家分享一篇文章——《重视风湿病患者免疫抑制治疗相关乙肝病毒再激活》，带大家关注既往HBV感染和慢性HBV感染的风湿患者免疫抑制治疗发生HBV再激活的风险，以及了解HBV再激活的防治方法。

【研究背景】

临床上风湿病十分常见，我国类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 的患病率为0.32%～0.36%，强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 的患病率约0.25%，干燥综合征和系统性红斑狼疮的患病率分别为0.29%～0.77%和0.07%～0.1%。风湿病发病与免疫紊乱相关，需使用免疫抑制剂治疗。免疫抑制治疗可有效地控制风湿病的症状及病情，但长期免疫抑制治疗需关注感染等副作用，在我国尤其需关注结核病和乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV) 感染。

 *风湿病患者乙肝定期检测不容忽视

目前我国不同风湿病合并慢性HBV 感染的发生率：RA为11.2%，AS高达23.9%，系统性红斑狼疮相对较低( 2.33%)。国内外慢性乙肝感染管理意见均建议，接受免疫抑制治疗的慢性肝炎患者应该进行乙肝监测。

 *HBV再激活的定义和临床结局

HBV再激活可发生在既往HBV感染者和慢性HBV感染者( 尤指乙肝携带者) 。既往HBV 感染者发生HBV再激活表现为HBsAg由阴性转为阳性和/或HBV DNA由阴性转为阳性，而慢性HBV 感染者的HBV 再激活尚无统一定义。以往使用较多的是血清HBV DNA 载量较基线升高＞1 log10 IU/mL 或由阴性转为阳性，或HBeAg 由阴性转为阳性。

 *风湿病患者免疫抑制治疗的HBV再激活风险

2008 年美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR《ACR关于非生物和生物DMARDs 治疗RA 建议》合并慢性HBV感染的RA患者；柳氮磺吡啶需在抗病毒治疗的基础上使用；不建议使用MTX或LEF，随着生物制剂使用的经验积累和较多的生物制剂导致HBV再激活的文献报道：

2012 年ACR指南更新了有关生物制剂的治疗推荐：对于肝功能分级Child-PughB 级及以上正在治疗的RA患者或未经治疗的慢性HBV感染者，均不推荐使用生物制剂。也就是说，强调了上述生物制剂也需在抗病毒治疗的基础上使用。

2015 年ACR关于RA治疗指南指出，正在接受/已接受有效抗病毒治疗的RA伴慢性HBV感染患者与无此合并证推荐一致，这就意味着，在接受有效的抗病毒治疗的前提下可以使用MTX。

从ACR指南的演变过程中可以看出，对于合并慢性HBV感染的RA患者，生物制剂的使用逐渐严格，而非生物免疫抑制剂的使用限制则逐渐放宽。

 *如何预防风湿病患者免疫抑制治疗相关HBV再激活

肝病领域临床指南[1-5]对合并慢性HBV感染的RA患者强调一律应在免疫抑制治疗开始前/同时启动预防性抗病毒治疗。而风湿病患者多需长期甚至终身使用免疫抑制治疗，这就意味着一旦开始预防性抗病毒，可能要终身用药，一旦开始抗病毒药物治疗则不能擅自停用，否则可能更容易出现HBV再激活，这导致风湿病患者预防性抗病毒治疗困难重重。

目前强调使用生物制剂或靶向药等中高危组药物时给予预防性抗病毒治疗，短期可以选择拉米夫定，但是拉米夫定存在耐药率高的问题。长期使用生物制剂或靶向药，则建议选用耐药率较低的药物，如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦酯，同时在抗病毒药物治疗过程中，定期监测药物的治疗效果，警惕长时间用药产生的病毒变异问题。

风湿病患者免疫抑制治疗相关HBV再激活有较多的特殊性，值得临床风湿科和感染科医生的共同重视与合作，其防治重点是关注高危患者(即慢性HBV 感染者) 。

其次根据风湿病病情和预期HBV再激活风险选择免疫抑制治疗方案，并结合HBV感染状态和免疫抑制剂的预期HBV再激活风险，选择相应的预防性抗病毒治疗或监测处理。风湿病患者的预防性抗病毒治疗应特别注意其指征、药物种类和疗程的特殊性。有条件的根据病毒变异情况选择合理的抗病毒药物。

最后当监测发现乙肝患者病毒载量反复或者阴转阳后，进行基因耐药检测，如检测结果并未发现基因突变位点。国内也有其他学者研究也证实患者合并其他疾病，在使用免疫抑制治疗也易导致HBV再激活[6-7]。

参考文献：

中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会，慢性乙型肝炎防治指南( 2015 更新版)

European associationfor the study of the liver，EASL 2017clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J],J Hepatol，2017，67( 2) : 370-398

Ｒeddy KＲ，Beavers KL，Hammond SP，et al．American Gastroenterological AssociationInstitute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virusreactivation during immunosuppressive drug therapy[J], Gastroenterology，2015，148( 1) : 215-219，e16-e17．

Terrault NA，Bzowej NH，Chang KM，etal．AASLDguidelines for treatment of chronic hepatitis B[Hepatology[J]，2016，63( 1) : 261-283．]

Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al．Asian-Pacific consensusstatement on the management of chronic hepatitis B[J], Hepatol Int，2012，6( 3) : 531-561．

罗方，拉米夫定联合恩替卡韦预防治疗免疫抑制剂致乙肝病毒再激活的临床效果, 海峡药学，2013，

武警广东省总队，免疫抑制治疗与乙肝病毒再激活风险：共识报告

作者简介  

【戴冽】

现为中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科主任，医学博士，教授，主任医师，博士生导师，美国宾夕法尼亚大学医学院访问学者。曾获得国家自然科学基金、教育部及广东省等十多项基金项目，已发表论文100多篇，包括SCI论文近20篇，主编或参编多本风湿病专著。

长期从事风湿病的临床医疗、教学及科研工作，医疗专长为关节病（尤其是类风湿关节炎）的基础及临床研究，在国内率先开展关节滑膜活检术进行各种关节病滑膜炎的临床病理研究，在国内率先开展关节滑液晶体分析进行各种晶体性关节炎的临床及基础研究，并在临床常规开展关节腔注射疗法，尤其是在国内率先开展骶骼关节注射疗法治疗强直性脊柱炎患者顽固性腰痛，取得良好的临床疗效。

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