心闻速递 | 免疫检查点抑制剂通过DAMPS及NLRP3相关炎症小体-趋化因子途径导致心脏毒性

编译：天津 医科大学第二医院 张庆领 刘彤

01背景

多种基于免疫检查点抑制剂（ICIs）策略的癌症治疗方法正在或已在应用，可以改善癌症患者预后。然而，这些患者中出现的ICIs副作用，特别是少见但临床意义重大的心脏毒性，死亡率很高。研究者在临床前模型中分析了派姆单抗、纳武单抗和伊匹单抗的不同的心血管毒性，重点涉及相关分子途径。

02方法    
给C57雌性小鼠腹腔注射伊匹单抗、派姆单抗或纳武单抗（ 15 mg/kg），连续10天。分别于给药前（T0）和给药后（T10）进行二维超声心动图测量左心室短轴缩短率、射血分数、径向应变和纵向应变。应用免疫组化（IHC）检测组织纤维化、坏死、肥大及心肌/血管组织中NF-kB的表达水平。分析小鼠心肌中DAMPs（纤维连接蛋白-EDA、S100/钙粒蛋白、Galectin-3 ）、NLRP3、MyD88 、p65/NF-kB和12种细胞因子/生长因子。进行人心肌细胞与hPBMC共培养暴露于   ICIs（200nM）72小时。处理后，通过比色法和酶法分析检测细胞产生的DAMPs和12种细胞因子/生长因子水平   。    

03结果  

在实验模型中，纳武单抗治疗可增加血管和心肌中NF-kB的表达，但对纤维化影响不显著；而伊匹单抗不仅促进NF-kB表达，同时也促进心肌胶原蛋白的产生。派姆单抗具有强烈促使NF-kB高表达，促进心肌肥厚和纤维化。

与对照组相比，所有ICIs均可增加DAMPs、NLRP3炎症小体-IL1β-IL18轴表达，只有派姆单抗显著增加Myd88的表达。

04结论  

临床前模型中，与纳武单抗和伊匹单抗相比，派姆单抗增加心肌免疫浸润与血管炎症，心脏毒性最强。所有实验ICIs均增加心肌组织中的DAMPs、NLRP3/IL-1β和MyD88的表达，引发心肌组织中促炎因子风暴。

【文献来源】

Nicola Maurea, Claudia De Lorenzo, Margherita Passariello, Martina Iovine, Simona Buccolo, Antonio Barbieri, et al. DIFFERENTIAL CARDIOTOXICITY OF IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS INVOLVES DAMPS FIBRONECTIN-EDA, S100/CALGRANULIN, GALECTINE-3 AND ASSOCIATED NLRP3 INFLAMMASOMECHEMOKINE PATHWAY IN PRECLINICAL MODELS. JACC 2022, 79(9): 1920.

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图文设计：三度医学 Gin

排版编辑：三度医学 May