【肾世图卷】BK病毒相关性肾病

结伴江湖行.....

💊 BK病毒(BKV)是肾移植受者常见的机会性病原体，也是同种异体移植物功能障碍和丢失最具挑战性的原因之一

💊 该病毒于1971年，在一位患有输尿管狭窄的苏丹肾移植受者的尿液中第一次分离出，并以这位患者的名字命名👇

💊 一种双链环状DNA病毒，属于Beta多瘤病毒属

💊 根据VP1蛋白或基因序列的差异，BKV分为12个亚型，分布因地理区域而异

💊 BKV生物学的重要特征如👇图

👆图示BK病毒粒子直径为45 nm，无包膜，将病毒基因组与宿主细胞组蛋(包装的DNA在右侧以黄色和红色描绘)包围，被衣壳包围。最丰富的病毒蛋白是VP1(左侧为蓝色，右侧为灰色)，排列成72个五聚体，形成病毒衣壳的外表面，而衣壳的内部则由蛋白VP2和VP3(右侧以蓝色和绿色表示)

01

流行病学

💊 几项研究表明，BKV与人类共同进化，这解释了健康个体的高患病率和低发病率

💊 在出生后的头几个月，母体抗体保护婴儿免受 BKV 感染，在其消失后开始发生BKV感染

💊 原发性感染通常发生在青春期之前，健康的5-9岁儿童的IgG血清阳性率>90%

💊 >80%的健康成年人患有BKV潜伏感染

💊 免疫功能正常的患者的原发性BKV感染通常是亚临床事件或伴有轻微的非特异性症状

💊 外周血单个核细胞将BK病毒传播，会持续存在于肾脏、外周血白细胞和大脑中

💊 BKVN在1-10%的肾移植受者中发生

💊 10–80%的BKVN的KT患者会出现同种异体移植物丢失

💊 >15%的患者预计会在BKVN诊断后1年内失去同种异体肾

02

发病机制

💊 原发感染后，BK病毒扩散并感染肾小管上皮细胞和泌尿生殖道上皮细胞，在其中潜伏➡同种异体移植物、病毒和宿主因素在内的几个因素影响BKV，致其再激活➡受感染的肾小管上皮细胞核增大并产生核内嗜碱性包涵体➡从基底膜上分离出来，成为诱饵细胞出现在尿液中➡病毒在肾小管上皮细胞中发生广泛的基因组变化，调节生物过程，如细胞周期、细胞凋亡、DNA 损伤和免疫介质的释放➡最终病毒粒子通过细胞裂解排出，导致病毒尿➡穿过间质进入毛细血管，导致病毒血症➡所有这些事件最终导致肾小管间质坏死和溶解性破坏，肾移植受者出现BKV相关肾病👇

💊 先天免疫系统被认为在控制原发性BKV感染方面很重要 ，但其在控制BKV再激活或BKV相关肾病方面的作用有限

💊 适应性体液反应可能在控制或限制BKV再激活方面发挥作用，因为血清反应阴性的受者患病毒血症和BKV相关肾病的风险增加

💊 发生病毒血症的患者移植前针对BKV的抗体滴度较低

💊 移植前高BKV抗体滴度与低血浆病毒载量和感染消退时间短相关

💊 尽管这些研究强调了抗BKV抗体的重要性，但大多数BKV相关肾病患者在移植前血清阳性且抗BKV抗体滴度较高，仍会发生活动性感染

    ✔ 脱节原因：在95%的情况下，复制的BKV毒株是供体来源的。这导致受体的抗BKV中和抗体(nAbs)与复制BKV菌株之间的不匹配，从而使nAbs无效

💊 细胞免疫，特别是记忆细胞功能被认为是控制潜伏病毒状态和抑制病毒血症和BKV相关肾病的基石

血清阳性的健康个体具有强烈的BKV特异性T细胞反应，而血清阴性的健康个体则没有

💊 肾移植后，没有BKV复制迹象的患者或有病毒尿但没有病毒血症的患者具有阳性BKV特异性T淋巴细胞反应

💊 产生有效的BKV特异性细胞反应与BKV相关肾病患者血清肌酐水平的稳定或降低有关

03

临床表现和危险因素

💊 当BKV相关肾病发生时，通常表现

① 无症状

② 急性或进行性移植肾功能障碍

③ 19%的患者出现肾小球滤过率降低血尿

④ 48%的患者出现< 1g/d的蛋白尿

💊 BKV相关肾病发展的几个风险因素👇

04

筛查和诊断

1

筛查

💊 BKV复制可以在BKV相关肾病发展之前检测到

💊 BK病毒尿先于病毒血症4周(中位数)，而病毒血症先 BKV相关肾病8周(中位数) 

💊 检测病毒尿或病毒血症并随后降低免疫抑制可有效预防BKV相关肾病

💊 👇表示BK病毒相关肾病的无创诊断测试总结

💊 使用分子技术和实时聚合酶链反应(PCR)在尿液或血液中进行筛查是目前最常用的技术

💊 血液或血浆中的BKV PCR是2019年美国移植传染病实践社区(AST-IDCOP)指南推荐的首选筛查方法，但其重要的限制是缺乏国际实验室标准和实验室之间的高度可变性

💊 细胞学尿液异常(诱饵细胞)对BKV感染具有提示性但不具特异性、敏感性或确定性

    (1) 诱饵细胞可存在于其他肾病毒感染如(CMV或腺病毒)

    (2) 诱饵细胞与肾移植受者中经活检证实的BKVN相关性较差

    (3) 阴性并不能排除BKVN

👆图示具有特征性大病毒包涵体的尿液诱饵细胞

💊 BKV相关肾病最常见于移植后的前2年或排斥反应治疗后，很少在移植后早期和移植后5年出现

💊 2009年KDIGO肾移植受者护理指南建议在前3至6个月每月筛查BK病毒尿或病毒血症，然后每3个月筛查一次，直到第一年年底移植后

💊 2019年AST-IDCOP指南建议每月进行一次血液或血浆PCR筛查，直到第9个月，然后每3个月一次，直到移植后2年

2

诊断和组织学

💊 BKV相关肾病的明确诊断是根据同种异体移植肾活检标本的组织学特征作出的

💊 活检的特征性组织学变化包括肾小管损伤伴肾小管炎和间质炎症浸润，这些特征类似于同种异体细胞排斥👇

💊 在光镜和电子显微镜下，核内均质嗜碱性病毒包涵体而没有周围晕圈的特征使BKV相关肾病的可能性更大

💊 免疫组织化学使用SV40免疫组化，但其与其他多瘤病毒发生交叉反应👇

💊 区分BKV相关肾病和急性排斥反应可能具有挑战性，在某些情况下，这两种生物学过程可并存

💊 👇表示BKV相关肾病组织学总结

💊 由于病毒病灶呈斑片状，在获得的组织中可能会漏诊

💊 对于BKV，趋向性是髓质，而不是皮层，可能会增加错过病毒性病变诊断的风险

05

治疗

💊 由于缺乏直接靶向的抗BKV药物，目前大多数治疗选择都是经验性的

💊 目前的研究使用不同的纳入标准(即病毒尿症vs病毒血症vs活检证实的BKV 相关肾病)，且并非所有研究报告同种异体移植物丢失或排斥事件，难以得出明确的结

💊 👇表示BKV相关性肾病临床研究总结

减少免疫抑制

💊 尽管减少免疫抑制一直是BKV感染治疗的基石，但也具有更高的排斥风险，使这一决定具有挑战性

mTOR抑制剂

💊 证据表明mTOR抑制剂在体外抑制BKV复制

💊 在基线时使用mTOR抑制剂可降低BKV感染的发生率

💊 支持基于mTOR抑制剂的免疫抑制治疗BKV感染的数据有限，主要来自回顾性研究

💊 2项比较免疫抑制降低与改为基于mTOR抑制剂的方案(NCT01649609和NCT01624948)的RCT有望确定mTOR抑制剂在BKV相关肾病治疗中的作用

西多福韦

💊 西多福韦是一种抗病毒剂，对DNA病毒感染具有广泛的活性

💊 在体外，西多福韦抑制原代人肾近端肾小管上皮细胞中的BKV复制

💊 一项小型回顾性研究比较了低剂量西多福韦(0.5-1.0 mg/kg)在BKV相关肾病患者中，75% 清除了感染

💊 潜在的肾毒性和报告的前葡萄膜炎发病率以及类似于免疫抑制降低的作用使该药物的吸引力降低

💊 在体外研究中，布林西多福韦(CMX001，一种西多福韦的脂质偶联物，尚未商业化)的EC90比西多福韦低400倍，且没有明显的肾毒性

来氟米特

💊 来氟米特是一种用于类风湿性关节炎的免疫抑制剂

💊 体外研究显示对BKV的活性

💊 几个研究使用其作为霉酚酸酯的替代剂。表明来氟米特与BKV病毒载量降低之间存在显著关联

💊 来氟米特的副作用包括血栓性微血管病、肝炎和骨髓抑制

💊 需要对来氟米特进行进一步的前瞻性对照研究，以确认该药物对BKV感染的有效性和安全性

氟喹诺酮类

💊 氟喹诺酮类药物会干扰TAg的解旋酶功能和BKV的DNA拓扑异构酶，从而抑制其体外复制

💊 然而临床经验令人失望。预防性使用氟喹诺酮不会降低BKV感染率，且增加细菌耐药性

静脉注射免疫球蛋白

💊 静脉注射免疫球蛋白(IVIG)是一种有吸引力的选择，因为市售的IVIG制剂含有针对所有BKV基因型的中和抗体，且IVIG 在移植受者中用于治疗抗体介导的排斥反应

💊 IVIG作为BKV感染治疗的临床经验仅限于病例系列研究和回顾性研究，显示其耐受性良好，但其使用的主要限制是成本

过继免疫疗法

💊 鉴于细胞免疫在对抗BKV中的重要性，通过注入来自体外扩增的肾移植受者的自体BKV特异性T细胞来增强BKV特异性细胞反应，可能有利于BKV相关疾病的治疗

💊 只有少数造血干细胞移植受者接受针对BKV的过继免疫治疗

💊 一些关键问题，如安全性、可扩展性、成本以及细胞在转移到患者体内后扩展和持续存在的能力，限制了细胞疗法广泛应用

👇图示BKV相关性肾病的治疗总结

👇图示BK病毒筛查、诊断和治疗建议

💊 再移植

    ✔ 对于因BKV相关肾病而失去同种异体移植物的患者，再移植似乎是安全的

    ✔ 一项研究中126名患者在第一次同种异体移植物因BKV相关肾病而丢失后接受了第二次移植。再移植后3例同种异体移植失败中有1例归因于BKV相关肾病复发，1年和3年同种异体移植物的存活率分别为98.5%和93.6%

    ✔ 本研究未报告再移植前的BK病毒血症状态，但建议等到病毒血症消退后再移植

    ✔ 由于BKV在丢失的同种异体移植物中仍然潜伏，有主张在再移植前进行同种异体肾切除术，但这种方法有争议

06

其它BKV相关性泌尿系疾病

1

输尿管狭窄

💊 BKV感染与晚期输尿管狭窄(移植后＞1 个月)相关

💊 BKV复制已在输尿管狭窄患者的尿路上皮中得到证实

💊 输尿管BKV感染最初是局灶性的，随后是破坏性阶段，其中尿路上皮和平滑肌细胞受到影响

💊 特点是明显的炎症和溃疡，最终导致输尿管狭窄

💊 临床表现包括无症状性肾积水导致GFR下降，通过超声确认

💊 在晚期输尿管狭窄的情况下应检查BKV复制

2

出血性膀胱炎

💊 一种严重的并发症，发生在25%的儿童和青年造血干细胞移植受者身上

💊 表现为疼痛、尿路梗阻和血尿

💊 在造血干细胞移植受者中，大量无症状患者出现高级别BK病毒血症

💊 BK病毒血症的患者死亡率更高，慢性肾病风险更高    

💊 尽管对BKV生物学和肾移植受者易患BKV相关肾病的风险因素的理解取得了进展，但其仍然是同种异体移植物功能障碍最具挑战性的原因之一

💊 病毒复制和BKV相关肾病的筛查和早期诊断对于在严重的同种异体移植物损伤发生之前制定有效的管理策略至关重要

💊 尽管降低免疫抑制是BKV相关肾病的标准治疗方法，但该治疗增加供体特异性抗体发展和急性排斥发作的风险而与有害影响有关

💊 新兴的治疗策略均具有局限性，突出了对靶向抗BKV治疗的迫切需求

Ref

1 Kidney Med. 2020 Oct 11;2(6):771-78

2 Lancet. 1971 Jun 19;1(7712):1253-7

3 Nephrol Dial Transplant. 2015 Feb;30(2):209-17

4 Exp Clin Transplant. 2020 Nov;18(6):659-670

5 Pediatr Nephrol. 2020 Mar;35(3):375-382

by 肾世风云 · 钟钟