胱氨酸尿症：病理生理学、遗传学和临床管理的最新进展

Cystinuria: an update on pathophysiology, genetics, and clinical management

胱氨酸尿症：病理生理学、遗传学和临床管理的最新进展

胱氨酸尿症是儿童肾结石最常见的遗传原因。它被认为是遗传性氨基酸尿症，因为遗传缺陷会影响肾近端小管中胱氨酸和其他三种氨基酸（鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸）的重吸收。受这种情况影响的患者尿液中胱氨酸的排泄量增加，并且由于这种氨基酸在正常尿液 pH 值下的低溶解度，患者倾向于形成胱氨酸结石。迄今为止，  两个基因已被确定为致病基因：SLC3A1和SLC7A9，编码异二聚体转运蛋白的两个亚基。  这种情况的临床特征仅与肾结石有关。诊断通常在婴儿期或青春期进行，但晚期诊断的病例很常见。治疗的目标是通过改变饮食习惯和药物治疗来减少胱氨酸的排泄并增加其溶解度。然而，治疗干预并不总是足够的，并且患者在其一生中通常必须接受多次外科手术来治疗复发性肾结石。这篇文献综述的目的是综合有关胱氨酸尿症患者诊断和管理的现有证据，以便为医生提供可用于日常临床实践的实用工具。

介绍

胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是胱氨酸和其他氨基酸在近端小管中的肾小管重吸收功能障碍，最终导致肾结石。它是儿童肾结石最常见的遗传原因，尽管在成年期确诊的病例并不罕见。

据信，新生儿胱氨酸尿症的总体患病率约为 1:7,000；但是，它可能因地理位置而异 [   1   ]。对于未经治疗的胱氨酸尿结石形成者，结石形成的速度似乎是每 1 至 2 年一颗，而且他们通常会接受多次外科手术 [   2   ]。据估计，受胱氨酸尿症影响的患者到中年可能会接受多达 7 次外科手术 [   3  ]。然而，应该注意的是，这些计算只是估计值，并不一定适用于所有患者，因为胱氨酸尿症的表现具有很高的个体差异。这不可避免地导致肾损伤和慢性肾病 (CKD) 的风险增加（胱氨酸尿结石形成者高达 70%），尽管肾功能衰竭仍然不常见（总体风险低于 5%）[   4   ]。

病理生理学

胱氨酸是一种含硫同型二聚体氨基酸，由两个半胱氨酸分子通过二硫键连接而成。在生理条件下，胱氨酸被肾小球自由过滤并被近端肾小管重吸收，其转运机制尚不完全清楚。负责这种转运的蛋白质是由 b 0,+ AT 组成的异二聚体复合物，由SCL7A9编码，即实际的氨基酸转运亚基 [   5   ]，以及由SLC3A1编码的糖蛋白 rBAT，可确保 b 0的正确位置,+细胞顶膜中的 AT [   6  ]。这两种蛋白质之一的突变导致胱氨酸和其他氨基酸（鸟氨酸、精氨酸和赖氨酸）的重吸收不足，并导致肾小管腔中上述氨基酸的异常排泄。由于其在生理尿液 pH 值下的溶解度低，胱氨酸排泄增加会导致尿液过饱和和胱氨酸沉淀导致肾结石，而其他氨基酸更易溶解，它们的排泄增加不会产生任何临床后果 [   7   ]。由于远端小管在尿液酸化中起核心作用，而胱氨酸在酸性尿液 pH 值下溶解度低，因此胱氨酸晶体沉淀主要发生在远端小管中（图   1 ）  ）。尽管在大多数胱氨酸尿症患者中，结石是由纯胱氨酸制成的，但在相当大比例（高达 40%）的患者中，结石还可能含有草酸钙、磷酸钙和鸟粪石 [   8   ]。胱氨酸溶解度在 pH < 6 时 < 250 mg/L (1.05 mmol/L)，但在 pH > 7.5 时增加到 500 mg/L (2.1 mmol/L)。受胱氨酸尿症影响的患者通常每天排泄超过 400 毫克（1.6 毫摩尔）胱氨酸（600-1,400 毫克/24 小时或 2.5-6 毫摩尔/24 小时），而正常排泄量不会超过 50 毫克/24 小时（0.2毫摩尔/24 小时）[   9   ]。胱氨酸尿症杂合子和范可尼综合征患者的胱氨酸排泄量一般不超过 250 mg/24 小时。肠道胱氨酸吸收似乎也发生了改变，尽管其临床相关性尚不确定 [   10  ]。

图1  

胱氨酸是由通过二硫键连接的两个半胱氨酸分子组成的氨基酸。在生理条件下，胱氨酸被肾小球自由过滤，然后被 b 0,+ AT-rBAT 复合物（红点）在近端小管（黑色小箭头）中重吸收。转运蛋白功能障碍导致尿胱氨酸排泄过多和过饱和，在远端肾小管（黑色大箭头）中，导致胱氨酸沉淀和结石形成，对肾脏造成破坏性后果  

遗传学和分类

胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传性疾病。传统上，胱氨酸尿症已根据受影响患者的专性杂合子父母尿液中排泄的胱氨酸量进行分类 [   11   ]。如果患者的父母胱氨酸排泄正常，则患者被分类为 I 型胱氨酸尿症，如果胱氨酸排泄量大大增加则为 II 型，如果仅适度增加则为 III 型（在 II 型和 III 型胱氨酸尿症中，父母很少形成结石，但他们的如果存在某些饮食习惯，例如低液体或高动物蛋白摄入量，则风险会增加）。最近，由于发现了两个负责任的基因：SLC3A1和SLC7A9 ，这种表型分类已被基因型分类所取代。  12   ]。SLC3A1位于染色体 2p16.3-p21 [   5   ]，编码重链亚基 rBAT，而SLC7A9位于染色体 19q12-13.1，编码异二聚体复合物的转运单元 [   13   ]。在新的分类中，在SLC3A1中具有双等位基因突变的患者被称为患有 A 型胱氨酸尿症（表型分类中的 I 型）；相反，具有SLC7A9 双等位基因突变的患者被归类为 B 型胱氨酸尿症（以前的 II 型和 III 型）。B 型胱氨酸尿症患者的父母不形成结石但胱氨酸排泄量仍然增加的事实导致考虑认为该亚型应被视为肾结石不完全外显的常染色体显性遗传疾病 [   14   ]。这不仅适用于SLC7A9（英国队列中 86% 的 SLC7A9 杂合子患者），而且适用于SLC3A1的特定突变（外显子 5-9 重复）[   15   ]。胱氨酸尿症可由SLC7A9和SLC3A1的多种遗传缺陷引起，其中两个最常见的是大缺失和重复，可以通过执行多重连接依赖探针扩增 (MLPA) 测定和拷贝数变异 (CNV) 测定来识别。一小部分患者同时具有SLC3A1和SLC7A9的双基因遗传；这些混合杂合子患者不会形成结石，除非两个基因中至少一个基因的两个等位基因都存在突变 [AB(B) 或 AB(A)]。迄今为止，表型和基因型分类均不被认为对疾病的预后和临床病程有影响。SLC3A1和SLC7A9是迄今为止唯一已知的导致胱氨酸尿症的基因，尽管它们只能解释 90% 的疾病病例。事实上，在 10% 的患者中，尚未发现致病的基因突变。文献中描述了多基因综合征背景下的一些胱氨酸结石病例：肌张力减退-胱氨酸尿综合征和 2p21 缺失综合征 [   16   ]。

临床表现

胱氨酸尿症最常见的临床特征与复发性肾结石有关。最初的表现通常与结石通过有关，其特点是向腹股沟放射的急性腰痛、镜下或肉眼血尿（尽管 15% 的患者可能没有微量血尿）、尿路感染和多变的恶心和呕吐 [   4   ] . 石头的形成通常开始于生命的前二十年 [   17   ]。约 75% 的胱氨酸尿症患者患有双侧结石，首次发现结石的平均年龄约为 12-13 岁 [   12  ]。因此，在婴儿期或青春期出现第一颗结石的患者、涉及肾盏或双侧结石的鹿角形结石且有肾结石家族史 [   15   ] 或出现阻塞性急性肾损伤的幼儿时，应怀疑胱氨酸尿症。 [   18   ]。由于未知的原因，在某些（但不是全部）系列中，男性似乎比女性受到更严重的影响 [   19   ]。除了在儿童和成人中普遍存在的这些临床特征外，新生儿还可能出现肌张力减退、生长障碍、多食，最终导致儿童肥胖 [   20  ]。与普通人群相比，与其他结石形成者相比，受胱氨酸尿症影响的患者发生 CKD 和肾衰竭的风险增加。据估计，高达 70% 的胱氨酸尿症患者可能会出现这种合并症 [   3   ,   15   ]。在一个由 442 名患者组成的大型法国队列中证实了 CKD 在胱氨酸尿症中的高患病率，其中 314 人年龄在 16 岁以上患有胱氨酸尿症。其中，26.7% 的 eGFR < 60 ml/min/1.73 m 2（只有 5 人患有 CKD 5 期），31 名患者接受了单侧肾切除术 [   21   ]。在美国的 95 例胱氨酸尿症患者中，肾切除术的患病率高于草酸钙结石患者 [   22  ]。鹿角形结石病史和多次开放性泌尿外科手术是 CKD 和肾切除术的危险因素 [   23   ]。CKD 风险升高可能归因于胱氨酸结石的复发性、需要多次泌尿外科手术或直接管内阻塞。成人胱氨酸尿症中高血压的患病率为 29% 至 51%，主要与 CKD 相关 [   21   ,   24   ]。胱氨酸尿症具有高度可变的表型表现，即使在具有相同突变的家族中也是如此，这表明修饰基因、表观遗传机制和环境因素（如饮食）可能干扰。迄今为止，尚未发现可以解释这种表型变异性的基因型-表型相关性。

诊断

胱氨酸尿症的诊断可通过结石成分分析、尿沉渣分析或24小时尿胱氨酸排泄来作出。结石成分分析通常通过红外光谱或 X 射线衍射进行，但胱氨酸结石也可以在显微镜下识别。未经治疗的患者的胱氨酸结石呈黄褐色，表面呈颗粒状，呈放射状结构。尿沉渣分析也是诊断胱氨酸尿症具有高度特异性的实用工具。显微镜检查在三分之二的患者中发现了具有特征性的扁平六角晶体，并且可以在第一天早上或随机尿液样本中进行。随机尿样中结晶尿的存在确实与胱氨酸尿症患者的结石存在正相关 [   25  ]。虽然这些检测具有很高的特异性和敏感性，但胱氨酸尿症的诊断应通过评估 24 小时尿中胱氨酸尿症的排泄量来确定。该测试在儿童中的可行性有限；因此，尿胱氨酸浓度可以通过第一次或第二次晨尿中的胱氨酸与肌酐比来评估。胱氨酸的正常尿排泄量可能因年龄而异（表  1  ）[   26   ]，受影响的 AA 或 BB 患者通常排泄 > 400 mg/24 h（1.7 mmol/24 h）。

表 1 不同年龄的正常胱氨酸排泄量  

Cystine/24 h

 < 10 years

 ≥ 10 years

由于保留了胱氨酸溶解度，这些患者很少形成结石；然而，由于白天尿液 pH 值、尿量和膳食酸负荷的变化，可能会发生偶尔的肾结石，这表明分级尿液收集的作用 [   27   ]。迄今为止，基因检测对于诊断并不是强制性的，但它可能在非典型表现、家族遗传咨询和研究目的的情况下有用 [   9   ]。氰化钠-硝普钠定性试验已被提议作为胱氨酸尿症的筛查方法，尽管目前被认为已过时 [   28  ]。该测试通常对高于 75 mg/g 肌酐的胱氨酸水平呈阳性。衰减全反射傅里叶变换红外光谱 (ATR-FTIR) 最近已被评估为具有高特异性和灵敏度的具有成本和时间效益的胱氨酸尿筛查测试 [   29   ]。如果筛选试验呈阳性，则应进行定量试验，例如带荧光检测的高效液相色谱法 (HPLC-FL)。在成像方面，检测胱氨酸结石和结石的“金标准”通常仍然是肾脏、输尿管和膀胱的非对比计算机断层扫描 (CT KUB)，因为它具有高灵敏度和特异性 [   30  ]。最近的数据表明，CT KUB 不仅可以用于检测结石的大小和位置，还可以通过非侵入性评估其密度（以 Hounsfield 单位，HU 表示）来检测结石成分，从而选择最合适的泌尿外科治疗方法。经皮肾镜取石术与微创手术）[   31   ]。然而，腹部超声（美国）仍然是临床实践中进行的一线成像，用于首次评估和随访 [   32  ]。对于需要经常重新评估的复发性结石形成者和儿童以减少辐射暴露尤其如此。腹部X线平片由于不如CT、KUB和超声，不常规进行。产前诊断可以通过在妊娠 36 周前进行超声检查，因为胎儿可能出现结肠高回声。该检查具有很高的阳性预测值 (89%) [   33   ]。尽管如此，诊断仍应在出生后得到确认。由于该疾病可能无症状，因此还应通过定性测试（例如氰化物-硝普钠测试或 ATR-FTIR）对患者的兄弟姐妹进行调查。

治疗和随访

胱氨酸尿症的医学预防性治疗旨在通过扩大尿容量和碱化尿液来增加胱氨酸的溶解度。保守治疗的三个基石如下：（1）尿量充足，（2）尿液碱化，（3）低钠低蛋氨酸饮食。足够的尿量至少为 2.5 L/天（2 L/1.73 m 2在儿童中）可以通过 24 小时尿液收集进行监测，并应保存以保持胱氨酸排泄低于 243 mg/L（1 mmol/L）和胱氨酸过饱和度低于 1（尿液 pH 值高于 7.5）。对于尿液碱化，目标是保持尿液 pH 值高于 7.5，以增加胱氨酸溶解度；它可以通过口服柠檬酸钾或碳酸氢钾来实现。口服碱疗法应分三至四剂，以保证 24 小时尿液碱化[   34   ]（表  2  ）。据报道，将尿比重降低到 1.005 以下并将 pH 值提高到 7.5 以上可显着降低胱氨酸结晶尿的风险。然而，在高 pH 值下，应考虑并仔细调查尿液中磷酸钙晶体沉淀的风险 [   35   ]。建议在家监测尿液 pH 值，因为可以自行调节碱性处理，避免尿液 pH 值过高，同时保持在目标值 [   36  ]。饮食建议是一种重要的治疗策略，应包括每日低钠摄入量和富含蛋氨酸的食物限制，而不是一般的蛋白质限制，以分别降低胱氨酸排泄和产生。限制富含蛋氨酸的蛋白质摄入也会减少净酸排泄，导致尿液 pH 值升高和对碱剂量降低的需求。尿钠排泄与胱氨酸之间的关系已得到证实，但其生理基础尚未得到解释 [   37  ]。这一证据证明成人每日钠摄入量为 100 mEq/天（儿童为 1-1.5 mEq/kg/天）。出于生长考虑，不建议儿童限制蛋白质，应减少但不能避免富含蛋氨酸的食物。对于那些尽管尿量高和碱化仍继续形成和/或生长结石的人，建议使用名为胱氨酸结合药物 (CBD)、D-青霉胺和硫普罗宁的巯基药物，可有效降低游离胱氨酸水平 [   38   ,   39   ]（表  2  ）。这些试剂将胱氨酸裂解成两个半胱氨酸，分别形成更易溶解的复合半胱氨酸-青霉胺和半胱氨酸-硫普罗宁 [   40  ]。在处方含硫醇药物的患者中，应根据使用的药物监测潜在的不良反应 (AE)。这些药物确实可能与严重的不良事件有关，如黏膜损伤、味觉改变、中性粒细胞减少和血小板减少、胃肠道和肝脏疾病以及蛋白尿。应定期监测接受硫醇药物治疗的患者的肝酶升高、新发蛋白尿和血细胞计数改变。硫普罗宁确实与膜性肾病和微小病变疾病有关，尽管很少见 [   41   ]；因此，应在基线和随访期间进行尿蛋白/肌酐比值的现场测量 [   42  ]。D-青霉胺似乎与较高的不良反应发生率有关，从发热和皮疹等轻微症状到白细胞减少、再生障碍性贫血、肝毒性和维生素 B6 缺乏症。就像硫普罗宁一样，在处方 D-青霉胺 [   43   ] 以及快速进展性肾小球肾炎 [   44 ] 的患者中描述了出现蛋白尿的膜性肾病病例  ]。当肾病综合征发生时，它通常会在停药后消退，尽管几个月后。最初应每 3 至 6 个月对患者进行一次监测，直到他们在治疗中稳定。儿童胱氨酸结石的手术治疗与成人没有显着差异。体外冲击波碎石术 (ESWL) 被认为是已经成功治疗的患者或需要较少侵入性手术的患者（包括儿童）的一种选择。然而，它有一些局限性：胱氨酸结石通常更能抵抗 ESWL [   45  ] 并且在儿童中可能需要全身麻醉。EWSL 也被认为是与经皮肾镜取石术 (PCNL) 联合治疗鹿角形结石的一种选择。对于 < 20 mm 的输尿管和肾结石，应首选输尿管软镜 (URS) [   46   ]；而对于大于 15-20 毫米的结石，建议使用 PCNL [   35  ]。开放手术应仅限于先天性肾脏和泌尿道异常 (CAKUT) 的病例。从医学和外科的角度来看，胱氨酸结石很难管理，尤其是考虑到患者依从性差和生活质量差是成功治疗的限制因素时。因此，需要新的诊断和治疗工具来优化受影响患者的管理。如果患者依从性好并且没有新结石形成的生化、临床和放射学证据，则随访时间可延长至 1 年。如果患者需要更频繁的放射学评估，通常使用定期非对比 CT KUB 或超声波对结石活动进行放射学监测。

表 2 受胱氨酸尿症影响的成人和儿童的治疗建议  

治疗

剂量

成年人

儿童

未来发展方向

目前正在研究晶体生长的抑制剂，并且在小鼠身上的结果很有希望。沃德等人。提出了一种胱氨酸模拟物（如胱氨酸二甲酯，CDME）模型，该模型通过在体外结合晶体表面的特定位点来减缓晶体生长 [   47   ]。萨霍塔等人。在Slc3a1敲除小鼠上使用了相同的模型，具有可喜的临床结果 [   48   ]。这项工作导致了 Hu 等人。提出一种胱氨酸二酰胺 (LH708)，与 CDME 相比，它在Slc3a1敲除小鼠中似乎有效 [   49   ]。α-硫辛酸是一种抗氧化前化合物，已证明可有效抑制Slc3a1中的胱氨酸结石形成敲除小鼠模型[   50   ]。目前正在进行一项研究硫辛酸天然补充剂对胱氨酸结石形成影响的安慰剂对照、随机介入临床试验 (NCT02910531)。另一个值得一提的试验是 NCT04147871，其目的是评估 ADV7103（柠檬酸钾 + 碳酸氢钾）对胱氨酸尿症患者全天候尿液 pH 值的影响。为了增加尿量并因此减少尿胱氨酸过饱和，提出了一种精氨酸加压素受体拮抗剂托伐普坦作为胱氨酸尿症患者的可能治疗方法。事实上，一项对服用 15 mg 托伐普坦 5 天的胱氨酸尿症患者进行的研究显示，尿量增加，胱氨酸浓度降低 [  51   ]。此外，托伐普坦在小鼠模型中显示出其延缓结石生长的有效性 [   52   ]。然而，它仍然非常昂贵且不是一种实用的治疗方法，因为它需要大量的液体摄入，并且会引起多尿、夜尿、口渴和烦渴等副作用，这些副作用可能会恶化胱氨酸尿症患者的生活质量。除了需要为胱氨酸尿症患者找到更耐受和更有效的治疗方法外，未来的研究还应侧重于建立基因型-表型相关性，临床医生和患者都可以从遗传咨询和预后方面受益。

总之，从医学和外科的角度来看，胱氨酸结石很难管理，尤其是考虑到患者依从性差和生活质量差是成功治疗的限制因素时。因此，需要新的诊断和治疗工具来优化受影响患者的管理。最后，本综述旨在概述胱氨酸尿症并总结胱氨酸尿症患者管理的一些重要方面，从临床怀疑、诊断和管理到随访。正如最后一节所示，寻找更耐受和更有效的疗法是该领域正在进行的研究的支柱。