【新药进展】乙肝新药JNJ-73763989的I期及IIa期联合用药结果发表

编者按：  JNJ-73763989 (JNJ-3989) 是Arrowhead Pharma和Janssen公司共同开发的一款RNAi类药物，包含两种HBV特异性、肝脏靶向的N-乙酰半乳糖胺偶联短干扰RNA触发器JNJ-73763976和JNJ-73763924，可以沉默游离cccDNA和整合HBV DNA的RNA转录。JNJ-56136379 (JNJ-6379) 是Janssen公司开发的一款衣壳抑制剂，可诱导缺乏病毒基因组物质的空衣壳的形成来抑制病毒复制。

最近发表在Antiviral Therapy上的I期研究结果显示JNJ-3989在日本和非日本健康成人受试者中的药代动力学无差异，均具有较短的半衰期和呈剂量依赖性增加的血浆暴露量；另一项发表在Journal of Hepatology上的IIa期研究显示JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379安全耐受性良好，能较显著降低慢乙肝患者的HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV RNA水平。

研究方法

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I期研究

研究人员在日本健康受试者（NCT04002752）和非日本健康受试者及慢乙肝患者（NCT03365947）中分别进行了2项I期研究，健康受试者纳入随机双盲、单剂量I期研究，24例日本健康受试者以1 : 1 : 1的比例分别接受单次皮下注射25 mg、100 mg、200 mg JNJ-3989或安慰剂，30例非日本健康受试者以2 : 2 : 2 : 2 : 2 : 5的比例分别接受单次皮下注射35 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg JNJ-3989或安慰剂，给药后48小时内评估药物的血浆浓度，28天内评估药物的安全性和耐受性。12例非日本慢乙肝患者接受JNJ-3989 200 mg每4周一次，同时每日口服250 mg的JNJ-6379和NA，治疗疗程为112天，112天内评估药物的安全性和耐受性。

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IIa期研究

IIa期开放标签研究（NCT03365947）共纳入84例初治或核苷经治达病毒学抑制的慢乙肝患者，分配至队列1b-12，分别接受不同剂量和给药间隔的JNJ-3989共3剂，队列12同时接受12周的JNJ-6379治疗，所有队列患者全程接受NA治疗。所有患者随防至第112天，同意额外随访的患者随访至第392天。具体试验设计如下所示。

研究结果

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I期研究

健康受试者的I期研究中，JNJ-73763976和JNJ-73763924的暴露量呈剂量依赖性增加，平均血浆半衰期为4-9小时，非日本和日本健康受试者之间的药代动力学参数无明显差异。12例慢乙肝患者第29天给药后2小时JNJ-73763976、JNJ-73763924和JNJ-6379平均血浆浓度分别为663 ng/mL、269 ng/mL和14718 ng/mL。两项I期研究中所有不良事件均为轻中度。

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IIa期研究

IIa期研究中JNJ-3989 + NA在112天用药期间耐受性良好。共报告了5起轻度ALT升高。最常见的与JNJ-3989相关AEs为注射部位的变色、红斑、挫伤和皮疹，均为轻度且呈一过性。有1例轻度1期急性肾损伤不良事件与JNJ-3989相关。随访期间AE均与JNJ-3989无关。JNJ-3989 + NA + JNJ-6379联合用药耐受性良好。5例患者发生1级、短暂的ALT升高，并在继续给药期间消退。  

在抗病毒活性方面，从第0-112天，JNJ-3989 Q4W + NA组中，100-400 mg JNJ-3989的HBsAg下降水平相似，表明剂量应答在100 mg以上达稳态水平；100-400 mg组最低点平均HBsAg降幅大于25-50 mg组（1.93 vs. 1.19 log10 IU/mL）；100-400 mg组中97.5%的受试者最低点HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL，75%在第112天时HBsAg < 100 IU/mL。基线HBeAg状态或抗病毒治疗史不影响对HBsAg的抑制作用。基线可量化的HBeAg、HBcrAg和HBV RNA水平在治疗期间也出现下降，其中HBV RNA下降幅度与HBsAg相似，HBeAg和HBcrAg下降幅度比HBsAg略低，三者也是在100-400 mg剂量组的下降幅度高于25-50 mg组。  

100-400 mg剂量组中39/40受试者随防至392天，其中15/39（38.0%）在第392天保持持续HBsAg应答（HBsAg降低≥ 1 log10 IU/mL），持续应答者和无应答者平均HBsAg降幅分别为1.96、0.63 log10 IU/mL，持续应答者的ALT升高相对较小，持续应答者相比无应答者第392天平均HBeAg（1.71 vs. 0.77 log10 PEIU/mL）、HBcrAg（2.20 vs. 0.43 log10 kU/mL）和HBV RNA（2.36 vs. 0.78 log10 U/mL）下降更明显。  

JNJ-3989 QW和Q2W给药方案显示出与Q4W相当的HBsAg抑制作用。

所有接受三联疗法JNJ-3989 + NA + JNJ-6379的12例受试者在最低点均实现了HBsAg降低≥ 1 log10 IU/mL（平均降幅1.75 log10 IU/mL），其与JNJ-3989 Q4W 100-400 mg队列抗病毒作用相当。

研究结论

JNJ-3989的血浆半衰期短，暴露量呈剂量依赖性增加，在日本和非日本健康成人受试者间药代动力学无差异。JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379用于慢乙肝患者具有良好的安全性和耐受性，可诱导HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV RNA的显著降低，但在长期随访过程中持续应答能力仍然有限，支持JNJ-3989联合治疗的进一步研究。

   肝霖君有话说

本文相关研究显示JNJ-3989 + NA可使97.5%的受试者实现HBsAg降低≥ 1 log10 IU/mL，JNJ-3989 + NA + JNJ-6379可使100%的受试者实现HBsAg降低≥ 1 log10 IU/mL，三联疗法的疗效与二联疗法相似。在AASLD2021上已有报道JNJ-3989的IIb期联合研究（REEF-1）结果，显示JNJ-3989 + JNJ-6379疗效不及JNJ-3989单药，并已停止JNJ-6379的进一步开发。目前JNJ-3989联合PD-1抑制剂、治疗性疫苗JNJ-64300535或聚乙二醇干扰素α的新联合治疗策略正处于I/II期研究当中，我们将持续关注其结果。

参考文献： 

［1］   Gane E, Yuen MF, Kakuda TN, et al. JNJ-73763989 pharmacokinetics and safety: Liver-targeted siRNAs against hepatitis B virus, in Japanese and non-Japanese healthy adults, and combined with JNJ-56136379 and a nucleos(t)ide analogue in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2022 Jun;27(3):13596535221093856.  

［2］   Yuen MF, Locarnini S, Lim TH, et al. Combination treatments including the small-interfering RNA JNJ-3989 induce rapid and sometimes prolonged viral responses in patients with CHB. J Hepatol. 2022 Jul 20:S0168-8278(22)02941-5. Epub ahead of print.