张宇 副主任医师：肝移植患者围术期血液管理策略

肝移植患者围术期血液管理策略

昆明市第一人民医院麻醉科  

张宇 副主任医师

指导老师  李兵 教授

终末期肝病是各种慢性或急性肝脏疾病发展的失代偿阶段，主要病因有病毒性肝炎、酒精性肝硬化、胆汁淤积、药物化学毒物、免疫疾病等。全世界每年有100余万患者死于肝病，大约1/3发生在中国，并且主要为乙肝病毒性肝炎引起的肝硬化。肝移植术是治疗终末期肝病的重要手段，手术的复杂性以及终末期肝病患者特殊的病理生理改变常常会引起术中大量的出血与输血，影响患者的预后及远期生存率，因此我们需不断优化肝移植患者围术期血液管理策略。

一．肝移植术简介

临床上常采用的有经典式肝移植术和背驼式肝移植。经典式肝移植术即供肝大小和受体腹腔大小相匹配，按原血管解剖将整个供肝植入受体的原肝部位。背驼式肝移植即切除病肝时保留受体的肝后下腔静脉，将供肝的肝上下腔静脉与受体的三支肝静脉或肝中、肝左静脉所形成的共同开口相吻合，或供受体肝后下腔静脉行侧侧吻合，重建肝脏的血液流出道，同时结扎供肝的肝后下腔静脉。其优点是血液动力学稳定，对内环境的干扰小。

肝移植术的分期包括病肝切除期（无肝前期）、无肝期、新肝再灌注期三个阶段，其特点如下：

二．肝移植术中出血危险因素

（一）病史及病情

1. 患者自身疾病种类、既往史、手术方式、受体和供体年龄、手术操作以及术中麻醉管理。

2.大量出血的McKlusky风险指数包括：

• 年龄>40岁，血红蛋白<100 g/L；

• 国际标准化比值（INR）>2.0；

• 血小板计数< 70 x 109 /L；

• 肌酐> 120μmol/L（女性，肌酐>100μmol/L）；

• 白蛋白<24 g/L以及2次肝移植手术。

3. 肝脏功能MELD评分高于25分出血风险增加需要警惕。 4. 门静脉高压手术区常存在静脉曲张，术中意外损伤可能引起出血量增加，甚至难以控制的大出血。 5. 输血> 8U独立危险因素包括冷缺血时间、血小板、血红蛋白和既往病史。研究表明，术中输注红细胞量与患者术前血红蛋白、直接胆红素、总胆红素、凝血酶时间和活化部分凝血酶时间相关。

（二）疾病种类

通过分析132例不同基础疾病的患者术中血液成分输注情况，可见不同基础疾病组中，肝炎后肝硬化组患者的红细胞输注量。结果表明，肝炎后肝硬化患者输注血制品显著高于其他肝硬化的类型。

（三）手术因素

手术不同阶段引起出血的危险因素不尽相同：

（四）凝血功能改变

肝脏是大多数凝血因子(II、V、Ⅶ、Ⅸ、Ⅻ因子、纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶原)和抑制性蛋白质(α-2抗纤维蛋白溶酶、抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等)主要合成场所。肝功能衰竭导致凝血变化的机制很复杂，主要与凝血因子水平降低和质量上的缺陷有关，还表现为纤维蛋白原溶解加速，特别在合并败血症或循环衰竭时。

肝移植术中凝血功能的变化：

（1） 无肝前期主要来源于终末期肝病患者肝脏本身功能处于失代偿期；

（2） 无肝期主要因为肝脏彻底失去功能且受到体内毒素影响；

（3） 新肝期主要因为凝血异常因素进一步加重以及肝素影响；

（4） 术后存在肝动脉血栓形成的风险。

（五） 综合因素

三．血液管理策略 

（一）异体输血的不良影响

• 肝移植不良转归的主要因素包括输注红细胞、血浆和血小板，输血可增加围术期的发病率和病死率，尤其针对手术复杂的危重患者，术中大量输血可造成血流动力学失衡，不利于重要脏器的灌注。

• 研究表明，输注异体血或血液制品与肝移植术后短期和长期并发症呈正相关，包括术后肾损伤、感染、排斥反应等。

• 研究显示，输血是影响肝移植受者住院时间和生存率最重要的危险因素。

• 术中大量输血可能会影响肝脏移植后的功能恢复，且容易并发感染、降低术后生存率等。 

（二）再认识肝移植患者凝血改变

肝移植患者围术期凝血功能会发生诸多明显改变，包括VWF和Ⅷ因子、tPA、NO和前列环素水平升高，肝病相关的血小板数量减少和功能缺陷，促进和抑制凝血因子水平、纤维蛋白原和纤溶抑制剂、ADAMTS水平降低等。此外，肝硬化和肝癌患者发生门静脉血栓的风险较高。

内源性凝血酶生成能力试验结果表明，肝硬化患者促凝血因子的减少通过抗凝因子的减少而代偿，因此凝血平衡没有改变。肝硬化患者的高凝状态主要由于Ⅷ因子水平升高和蛋白C的下降，这是肝硬化患者的典型改变。因此，肝硬化患者凝血功能的特点是动态不稳定的平衡，但当发生感染、肾功能损伤、肝癌等临床事件时，这种脆弱的平衡可被打破继而出现血栓或出血。 

（三）凝血功能评估

传统的检测方法包括：

① 血管壁和血管内皮细胞检测，如：出血时间（BT）、血浆内皮素-1（ET-1）；   ② 血小板的检测，如：血小板计数、血小板黏附试验（PadT）、血小板聚集试验（PagT）；   ③ 凝血系统检测，如：血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）及纠正试验、国际标准比值（INR）、纤维蛋白原（Fib）等；  

④ 纤溶系统的检测：纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体。FDP可以反映纤溶系统的功能状态。D-二聚体提示血栓形成风险，临床上通常以血浆D-二聚体水平<500ng/ml作为排除血栓的界值。

然而，常规的凝血功能检测难以评估凝血状态的全貌。《成人肝移植受者围术期凝血功能管理专家共识（2021版）》推荐，对于存在明显凝血功能障碍的肝移植受者，推荐采用血栓弹力图等检测技术进一步评价和分析凝血功能，该技术更适用于移植术中凝血功能的监测和管理。血栓弹力图可反应凝血因子活性、纤维蛋白、血小板功能及纤溶状态。     

（四）患者输血管理（PBM）：

目标：改善肝移植受者的预后和减轻其经济负担。

原则：最大限度地减少输注异体血和血液制品,以改善患者预后。

主要实施方式：

• 识别贫血、优化红细胞质量；

• 最大限度地减少失血；

• 限制输血、使用输血的替代方案、提高患者对贫血的耐受性。

1.术前备血   一般手术前需要准备以下血液制品：红细胞10~20U、血浆2000~4000ml、血小板1~3个治疗量。由于肝硬化、肝癌、肝衰竭等不同肝病患者的术中出血风险不同，临床医生应根据患者自身情况、凝血功能等多种情况，预计出血量，准备相关血液制品,降低术中缺血的发生风险。   2.术中合理用血    

（1）纠正贫血：肝移植围手术期一般输血指征包括：

• 肝移植受者围术期血红蛋白≥100g/L时，不需要输注红细胞；

• 血红蛋白<70g/L时,建议输注红细胞；

• 血红蛋白在70-100g/L时，应根据受者心肺代偿功能、有无活动性出血及代谢率增高等因素决定是否输注红细胞。

• 目前国际上输血率极低的移植中心，已成功地采用血红蛋白60g/L的输血标准。

（2）   调整凝血：   凝血因子缺乏：可使用新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、冷沉淀、凝血酶原复合物和重组活化凝血因子Ⅶ等。  

①新鲜冰冻血浆（FFP）包含各种凝血因子，其使用指征包括：

• PT和/或APTT>正常值1.5倍或INR>1.7,创面弥漫性渗血；

• 急性大出血输入大量库存全血或浓缩红细胞（出血量或输血量相当于其自身血容量）；

• 病史或临床过程表现为先天性、继发性凝血功能障碍。

• 一般用量首次推荐使用10~20ml/kg，可以使血浆凝血因子水平恢复超过40%。输注后，应重新进行凝血功能监测和临床评估，若需要则再继续输注。

• 美国将INR>2.0作为一项输注FFP的指标。 

②   血小板  

• 血小板计数<50*109/L时，可考虑输注血小板；

• 血小板计数在（50~100）*109/L时，应根据是否有自发性出血或伤口渗血决定是否输注血小板；

• 如术中出现不可控性渗血，经实验室检查确定有血小板功能低下，输注血小板不受上述指征限制。

• 对于肝衰竭患者血小板计数尽量维持在（30-50）*109/L范围内。血小板应一次足量输注，通常输注一个治疗剂量血小板，成人（70 kg）可升高（4-8）*109/L血小板。

• 为减少血小板输注，在非紧急情况下肝移植受者术前可应用血小板生成素受体激动剂阿伐曲泊帕。阿伐曲泊帕是目前国内唯一获批用于慢性肝病相关血小板减少症的药物。

③   纤维蛋白原  

• FIB又称凝血因子I，是重要的凝血相关因子之一，它的半衰期约为3~5d，体内正常含量为2~4g/L。肝病患者体内常生成减少且消耗增多。在有临床意义的出血情况下，应给予纤维蛋白原浓缩物治疗。

• 2016欧洲指南推荐，血浆Fg<1.5~2g/L的严重创伤大出血与凝血功能障碍患者需应用Fg。

• 应用Fg可以降低红细胞、血小板、FFP的使用量，可以减少异体输血；对于急、慢性肝衰竭患者，低Fg也是一种预测不良预后的有效指标。

• 维持Fg≥1.5g/L能够改善急、慢性肝衰竭患者的预后。

④   冷沉淀  

• 冷沉淀富含因子、纤维蛋白原、纤维结合蛋白、血管性血友病因子和XIII因子。国内通常以200ml血浆中所含冷沉淀为1个制备单位。

• 对于纤维蛋白原缺乏者成人一般用16U/次，可以使血中的纤维蛋白原保持在1.0g/L以上；对于凝血因子Ⅷ缺乏者且有出血倾向时，以2U/10kg输注。

（3）   药物的使用：   ①   凝血酶原复合物  

• 凝血酶原复合物是含有维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X等血浆蛋白冻干制剂。1U相当于1ml新鲜血浆中所含凝血因子II、VII、IX、X的含量。

• 大量输注凝血酶原复合物时，要补充适量新鲜冰冻血浆/冷沉淀以达到凝血因子的完全平衡。在手术时常在该制剂500U中加肝素100U以避免血栓和心肌梗死。建议肝病患者要应用凝血酶原复合物时应检测抗凝血酶Ⅲ。

②重组活化凝血因子Ⅶ a（rFV Ⅶ a）  

• rF VII a主要用于难控性、难治性出血。当严重渗血而常规治疗手段失败时，可考虑rFⅦ a。rFⅦ a还可用于治疗合并低温或酸中毒的凝血功能障碍,并可反复使用。

• 严重凝血功能障碍的肝移植受者，可以在开腹前10分钟预防性应用rF Ⅶ a，单次静脉输注，其治疗剂量为40-80ug/kg。对于凝血因子缺乏导致的严重出血者可重复给予，再次使用时间间隔为2-2.5小时。

• 重组因子Ⅶ a尚未被发现改善的结果。虽然输血需求与不良结果相关，没有研究过的预防失血和输血的药物与此相关提高肝移植后的死亡率或植物存活率。

③   抗纤溶药物  

• 纠正纤溶亢进：纤溶增强时，可使用赖氨酸类似物。术中应用的赖氨酸类似物主要有氨甲环酸和6-氨基己酸,其作用机制为与纤溶酶原活化物竞争性结合，抑制纤溶酶原的活化，从而抑制纤溶活性，达到止血的目的。主张足量、预防性应用，术中根据实验室监测结果酌情应用。

• 抗纤溶药物如抑肽酶、氨甲环酸和6氨基己酸已成功应用减少失血和输血的需要。

• 预防性使用氨甲环酸减少肝移植术中血小板的使用。

④ 鱼精蛋白   在新肝期，肝素酶与高凝土杯对比检测发现体内肝素较多，需应用鱼精蛋白拮抗肝素的作用。   有学者提出，肝移植术中凝血系统调控的目的是减少术中、术后出血和抑制纤维蛋白溶解亢进，不可盲目过度治疗，没有必要片面强调各项凝血指标完全正常。Chih-Hsien Wang等的研究中2例活体肝移植患者TEG值异常，但并未增加输血。Shen-Chih Wang等报道采用TEG的高值（R>15min，MA<40mm，α<45°）作为输注标准并不增加术中出血量。     

（五）其它减少输血风险的措施

1. 减少肝移植围手术期输血的麻醉策略

• 药物；

• 血液稀释与回收；

• 低中心静脉压；

• 保温（术中维持核心体温>35℃、pH值>7.2和血清钙水平>2.1mmol/L可有效预防出血）。

2. 减少肝移植围手术期输血的手术策略

天津市第一中心医院等医院应用的无异体输血肝移植方案包括手术止血技术、急性血液稀释技术、低中心静脉压技术（LCVP）、血液回收技术、床旁血栓弹力图技术等。   目前普遍认为，LCVP技术是减少肝移植术中出血的关键措施，其方法包括：抢先性自体血储存、非等容性血液稀释、等容性血液稀释等。上述方法在降低CVP的同时，可减少术中出血带来的血红蛋白流失,从而实现节省血液的目的。我们首选急性非等容性血液稀释（acute non-normovolemic hemodilution，ANNHD）作为术中改进措施。ANNHD具有操作简便、起效快等优势，LCVP技术降低了腔静脉与门静脉的压力，继而减少容量血管的渗出性出血。  

四．小结

★肝移植手术相对复杂，术中输血需求较高，因此对肝移植患者血液管理提出迫切要求，以合理优化使用血制品和减少输血相关风险。多学科团队相互协作，共同制定合理外科手术方案，维持血红蛋白浓度，减少血液丢失,可以进一步改善患者预后。

★减少出血是节约用血的关键

★改善手术技巧是减少出血的关键,而合理应用麻醉技术如控制血压也可减少术中出血。

【END】

专家简介

张宇

中华麻醉学杂志编辑部客座编辑

云南省医师协会麻醉学分会青年委员会委员

云南省医师协会麻醉学分会青年委员会委员

昆明市医师协会麻醉学分会委员

昆明市麻醉质量控制中心秘书