PD-1/PD-L1疗法须注意免疫毒性！

从2014年O药、K药的相继上市，到肿瘤领域广谱治疗似乎无所不能，再到2018年诺奖光环的加冕，PD-1/PD-L1单抗赢得了全世界的青睐，也开辟了肿瘤药物治疗的新篇章。但毕竟“是药三分毒”，且不论是发病还是治疗，免疫都是人体极为庞杂且令人伤脑筋的系统之一，PD-1/PD-L1单抗虽好，目前却也很难把握好这个平衡，治疗过程中出现各种“免疫毒”在所难免。而前不久，日本曝出O药出现严重副作用，也敲响了该方向治疗过程中的警钟！

回顾~国内外已上市PD-1/PD-L1单抗药物  

当前，PD-1单抗上市药物共6个；2014年，“O药”纳武单抗和“K药”帕博丽珠单抗的上市，彻底验证了靶点及大分子的成药，且其强大的抗肿瘤效果引领了抗肿瘤药物开发的新一代革命；2018~2019，国内3个PD-1单抗的获批上市，更是使得肿瘤药物市场沸腾，收获期已经开始。

PD-L1单抗方面，上市药物共3个；2016年，首个单抗由基因泰克开发，紧接着2017年两个PD-L1相继上市；而截至目前，国内PD-L1单抗还没有上市药物，但已有4个药物进入到临床III期阶段。

2018全球销售情况，PD-1方向的“O药”销售额为75.75亿美元，“K药”销售额71.71亿美元；而PD-L1方向的Atezolizumab销售额仅为7.88亿美元，Durvalumab销售额也仅有6.33亿美元；当前市场整体还是以PD-1单抗“O药”、“K药”为主。

正题~需要注意的“免疫毒”

PD-1/PD-L1抑制剂凭借神奇的疗效，给肿瘤患者带来了太多的希望。但强大的疗效之下，在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也增强了机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现免疫相关性不良反应(immune-relatedadverseevents，irAEs)。

irAEs可以累及人体的任何器官，目前有接近2/3接受免疫检查点抑制剂治疗的患者都出现了不同程度的irAEs。且随着PD-1/PD-L1阻断剂在国内外临床试验和应用的逐步推广，越来越多的不良反应需要获得关注。

对于irAEs，目前国际还没有特定的分级标准，其分类/分级，仍遵循美国国立癌症研究所常规不良事件评价标准，即CTCAE。

细述~免疫性不良反应&应对药物

目前，已有明确报道PD-1/PD-L1所致的irAEs，主要集中于胃肠道、肝、皮肤、肺、肾、胰腺、内分泌、神经，等；免疫相关性不良反应及当前治疗药物，细述如下。

胃肠道免疫性不良反应    

腹泻是PD-1/PD-L1抑制剂最常见的免疫相关性不良反应之一，有8％~19％接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者出现不同程度的腹泻，一般为1~2级，中位发生时间为用药后的6个月。

接受PD-1/PD-L1抑制剂联合Ipilimumab治疗的患者，腹泻发生率为44％，中位发生时间为用药后7周。接受联合治疗的患者3~4级腹泻发生率约为9％。尽管接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，腹泻的发生率很高，然而很少有患者会发展为严重的结肠炎。如果患者诊断不明或出现了腹痛、血便、每日排便增加4~6次等症状，应行结肠镜检查及病理活检明确诊断，此外应同时排除索状芽孢杆菌等致病菌所致肠炎。

相关治疗药物：抗胃肠动力药(如洛哌丁胺)、激素（如甲泼尼龙）。

肝免疫性不良反应

PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关性肝炎的发病率远低于胃肠道不良反应，通常发生于用药后的第6~14周。单用PD-1/PD-L1抑制剂的发病率为1％~6％，其中3级肝炎的发病率为1％~2％。

PD-1/PD-L1抑制剂联合Ipilimumab的发病率为30％，3级肝炎的发病率为14％。临床症状可有黄疸、恶心、乏力、发热等，实验室检查可发现丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶及总胆红素的升高。其腹部CT表现取决于病变严重程度，轻度肝炎患者腹部CT可无任何异常，严重者可表现为肝大、肝实质密度减低、门静脉周围淋巴结肿大及门静脉水肿。病理可见门静脉周围及肝小叶有嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞浸润。

相关治疗药物：激素（如甲泼尼龙）、免疫抑制剂（吗替麦考酚酯）。

皮肤免疫性不良反应

皮肤毒性是最常见的免疫相关性不良反应，中位发生时间为治疗后5周。皮疹和瘙痒症的发生率为28％~37％，白癜风和苔藓样皮肤反应的发生率为10％~20％。比较少见的不良反应有银屑病、表皮剥脱性皮炎、多形性红斑、类天疱性扁平苔藓及大疱性类天疱疮。此外PD-1/PD-L1抑制剂可提高放疗的敏感性，因此二者联合可能引发严重的皮肤不良反应。

相关治疗药物：外用激素（如倍他米松）、抗组胺药。

肺炎免疫性不良反应

 免疫相关性肺炎的发病率较低，黑色素瘤患者发生肺炎的概率约为2％，肾癌及非小细胞肺癌患者的发病率约为5％，一旦发生风险极高。有报道3例免疫相关性肺炎所致的死亡病例，3~4级肺炎的发生率小于1％。免疫相关性肺炎较其他不良反应发生较晚，一般发生于用药的数月后，若患者出现上呼吸道感染的症状或咳嗽、喘憋、血氧饱和度低于90％，需警惕免疫相关性肺炎，可行肺部增强CT或支气管镜明确诊断。

相关治疗药物：激素（如甲泼尼龙）、免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯）。

内分泌免疫性不良反应

常见的内分泌系统免疫相关性不良反应有甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进及下垂体炎，其发病率分别为11％、4％、1％，中位发病时间分别为2.9个月、1.5个月、4.9个月，联合Ipilimumab治疗的患者发病率增高，分别为17％、11％、7％。免疫相关性内分泌病缺乏特异的临床症状，诊断困难。其他较少见的不良反应有甲状腺炎、甲状腺危象、胰岛素依赖型糖尿病、肾上腺功能不全。甲状腺炎患者可出现咽喉痛、心悸、心动过速及其他甲状腺功能亢进的症状，往往在几周后发展为甲状腺功能减退。

相关治疗药物：激素、甲状腺素替代治疗。

肾免疫性不良反应

PD-1/PD-L1抑制剂引起的肾功能损害或免疫相关性肾炎的发生率约为1％，中位发生时间是11.6个月。此外约有22％使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者会出现不同程度血肌酐升高。在PD-1抗体联合ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的临床试验，可见肾小管间质性肾炎的报道，病理活检示肉芽肿型急性间质性肾炎等，严重者可至肾脏衰竭。

相关治疗药物：激素（如甲泼尼龙）。

胰腺免疫性不良反应

胰腺毒性约1%~2%的应用PD-1抑制剂的患者可出现免疫相关胰酶水平的升高。但确诊胰腺炎的病例极少。也有合并2型糖尿病的患者治疗后出现胰腺β细胞功能衰竭，需要胰岛素替代治疗。PD-1单抗治疗期间，不推荐常规监测胰酶水平；若发现单纯胰酶水平的升高而没有其他症状怀疑胰腺炎时，可以监测指标变化并注意观察临床症状；必要时行MRI检查有助于早期诊断。如果有腹痛等临床症状且酶升高水平较明显时，建议先停用PD-1抑制剂。

相关治疗药物：激素（如甲泼尼龙）。

神经免疫性不良反应

神经系统疾病在PD-1/PD-L1抗体联合ipilimumab（CTLA-4单抗）治疗肺癌的报道中，有重症肌无力、免疫介导性脑炎等神经系统毒性出现，单用PD-1/PD-L1抑制剂暂时未见相关神经系统毒性报道。

相关治疗药物：激素、免疫球蛋白或血浆置换。

4 小结   

综上，虽然在使用PD-1/PD-L1单抗的过程中，免疫毒很难避免，但患者受益还是非常显著的。通过对免疫毒及治疗药物的总结，相信大家也会有所察觉，在使用PD-1/PD-L1单抗的过程中，  激素和免疫抑制剂会很容易跟进，并一同用于治疗。而这两类药物，往往也伴随着严重且庞杂的不良反应。故如何进一步完善PD-1/PD-L1在治疗过程中更为合理的使用，对于病人整体而言，非常重要！    

参考文献：

1. AdverseEvents Following Cancer Immunotherapy: Obstacles and Opportunities.2019

2. Applicationof PD-1 Blockade in Cancer Immunotherapy.2019

3. Understandingand overcoming the resistance of cancer to PD-1/PD-L1 blockade.2019

4. Targetingimmune checkpoints in non small cell lung cancer.2018

5. PD-1checkpoint inhibition: Toxicities and management.2017

6. Immune-relatedadverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review.2016

7. PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关性不良反应及其处理综述。

8. PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则。

来源：药渡Daily 2019-06-28

打赏