罗氏创新药Crovalimab在华即将上市，补体药物市场迎来

8月10日，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理罗氏提交的治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的创新药物Crovalimab（珂罗利单抗注射液）在中国上市的申请，并给予Crovalimab（RG6107）优先审评资格。

来源：CDE官网

PNH是一种罕见且致命的血液系统疾病，发病率约为每百万人口1～10例，以青壮年患者居多，20～40岁患者约占77%。我国1985-1994年曾作流行病学调查，结果显示PNH发病率为2.8人/百万人。PNH患者容易出现乏力、贫血、骨髓衰竭、血红蛋白尿、血栓等症，患者如果不进行治疗，五年内的死亡风险高达35%。

PNH的发病机制为，PIG-A基因突变导致糖肌醇磷脂（GPI）合成缺陷，使CD55、CD59不能结合到红细胞的细胞膜上，导致其抑制补体通路活化的功能丧失，因此补体通路异常活化，导致血管内溶血、血红蛋白尿，以及平滑肌功能障碍等多种临床表现。

其中CD55（衰变加速因子）和CD59（膜攻击复合物抑制因子)均是糖基化GPI锚蛋白，其作用主要是保护宿主细胞免受补体系统攻击而溶解。

目前，除了造血干细胞移植外，PNH尚无其他有效治愈手段。其对症治疗药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、补体通路抑制剂等。

补体是一个复杂的蛋白质网络，由超过30种蛋白组成，因此又被称为补体系统，属于先天免疫系统的一部分。补体的失衡与多种疾病有关，从眼部、牙周疾病，到癌症、自身免疫病、神经退行性疾病、肾脏疾病和慢性溶血性疾病等都与其有关。

Alexion两款补体抑制剂获批，独占PNH数年

自19世纪补体系统被发现以来，对于补体系统及其药物开发的研究从未间断过。然而，直到2007年，由Alexion研发的首款C5补体抑制剂Soliris（eculizumab）获批上市，补体药物才真正面世。

作为全球首款获批的C5补体抑制剂，Soliris成为当时PNH唯一获批的治疗药物。Soliris每周或每2周给药一次，利用“孤儿药”优势，Soliris成为全球最畅销的罕见病药物之一。2020年其销售额高达40.64亿美元。目前，除了PNH外，Soliris还获批多种罕见病适应症，包括：非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、全身型重症肌无力(gMG)、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。

2018年底，Alexion旗下更优的长效C5补体抑制剂Ultomiris（ravulizumab）上市，进一步巩固了Alexion在补体药物领域的领导者地位。Ultomiris是Soliris的长效升级版，每8周给药一次，并且具有更好的疗效和安全性。Ultomiris获批的适应症包括：PNH、aHUS，也是美国FDA和欧盟批准的第一个且唯一一个针对PNH儿童和青少年的药物。由于Ultomiris具有较好的患者依从性，上市第二年销售额就突破10亿美元。用药18个月内，PNH患者从Soliris切换到Ultomiris的比例高达70％。EvaluatePharma预测，2024年Ultomiris的销售额有望达到34.3亿美元。

鉴于Alexion公司在补体系统介导的罕见病药物领域的地位，2020年12月，阿斯利康斥资390亿美元收购了Alexion。

值得关注的是，Ultomiris新适应症的拓展一直在路上，但并非都取得了成功。2021年8月，Ultomiris治疗成人肌萎缩侧索硬化症（ALS）的CHAMPION-ALS III期研究，在预先指定的中期分析中未能达到主要终点。根据独立数据监测委员会的建议，该研究已提前终止。这也是阿斯利康在2021年7月完成Alexion收购后遭遇的首次挫折。目前，Ultomiris正被开发用于治疗NMOSD。

C3补体抑制剂Empaveli获批，三足鼎立局面形成

2021年5月15日，Apellis Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已批准Empaveli（pegcetacoplan）上市，用于治疗PNH成人患者，成为首个FDA批准用于治疗PNH的C3靶向疗法。

Empaveli作为一款C3补体抑制剂，旨在调节许多疾病中过度的补体激活。它是与聚乙二醇聚合物偶联的合成环状肽，可以特异性结合C3和C3b。

Empaveli的作用机制（图片来源：Apellis官网）

Empaveli的获批是基于III期临床试验PEGASUS的结果。在PEGASUS研究中，Empaveli达到了主要终点，在治疗第16周血红蛋白水平较基线的变化方面优效于活性对照组。此外，与活性对照组相比，Empaveli在避免输血终点上达到了非劣效性。

Empaveli代表着近15年来第一个新的补体药物类型。它的获批给Soliris和Ultomiris构成威胁，并争夺其在PNH领域的市场份额。

Crovalimab获批上市，现有格局或将发生改变

Crovalimab是一种人源化补体抑制剂C5单克隆抗体，是罗氏通过连续单克隆抗体回收技术，工程化改造、自主研发的新一代C5抑制剂，可以阻断补体C5裂解为C5a和C5b，抑制补体活化。该药结合了等电点、新生儿Fc受体（FcRn）和pH依赖性亲和性技术。这些特点不仅使得它可以与C5高效结合，使内皮细胞对C5-crovalimab的吸收增强、在体内对C5进行处理，而且也可以使新生儿Fc受体介导的crovalimab高效再循环。

此外，crovalimab提高了现有PNH疗法的有效性和便利性。作为一款皮下注射剂，crovalimab具有无可比拟的优势，其可每4周1次自行皮下注射，便利性更高。值得注意的是，Crovalimab或成为罗氏首款以中国作为全球首发国家的创新药物。Crovalimab的获批上市，势必为当前的PNH治疗带来新格局。

除了上述四款补体抑制剂外，目前还有多款在研药物，如赛诺菲的sutimlimab、诺华的iptacopan（LNP023）、Vifor制药/ChemoCentryx的avacopan（CCX168）、Akari公司的nomacopan、Achillion公司的danicopan、Annexon 公司的ANX005、Ra公司的zilucoplan等。

不过由于补体介导的疾病其实不少于100多个，因此如今获批的药物和正在研发的药物远远不能满足临床需求。可以说，补体药物市场仍是名副其实的蓝海，谁将从中分得一杯羹，我们拭目以待。

参考资料：

• 1.AstraZeneca's Ultomiris scores its 3rd FDA approval, setting up market clash with argenx；

• AstraZeneca's Alexion Scores Third FDA Approval For Ultomiris；

• 2.陈芳菲,韩冰.补体抑制剂治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的研究进展[J].临床血液学杂志,2021,34(11):819-824.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2021.11.015.

• 3.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识[J].中华血液学杂志,2013(03):276-279.

作者：小时光