低内源性睾酮水平与根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术中淋巴结浸润的延长有关

Low endogenous testosterone levels are associated with the extend of lymphnodal invasion at radical prostatectomy and extended pelvic lymph node dissectionCite this article

Porcaro, A.B., Cerrato, C., Tafuri, A. et al. Low endogenous testosterone levels are associated with the extend of lymphnodal invasion at radical prostatectomy and extended pelvic lymph node dissection. Int Urol Nephrol 53, 2027–2039 (2021). https://doi.org/10.1007/s11255-021-02938-z

低内源性睾酮水平与根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术中淋巴结浸润的延长有关

目的

旨在探讨接受根治性前列腺切除术 （RP） 和扩展盆腔淋巴结清扫术 （ePLND） 的患者淋巴结转移负荷相关的临床因素。  材料和方法  在2014年11月至2019年12月期间，ET在617名未接受雄激素剥夺治疗且接受RP和ePLND的连续患者中进行了测量。  淋巴节浸润（LNI）被编纂为不存在（N = 0）或具有一个（N = 1）或一个以上的转移淋巴结（N >1）。  通过将多发性盆腔淋巴结转移（N > 1，mPLNM）与其他两组进行比较来评估其风险（N > 1 vs. N = 0 和 N > 1 vs. N = 1）。  然后，我们评估了ET与淋巴结浸润之间的标准预测因子，例如PSA，活检阳性核心（BPC）的百分比，肿瘤分期大于1（cT >1）和肿瘤分级组大于2（ISUP >2）。  结果  总体而言，在70名患者中检测到LNI（11.3%），其中39名（6.3%）  N   = 1，31名（5  %）N>  1。  在多变量分析中，ET与  N  >1的风险呈负相关，而N = 0与  N   = 0（比值比，OR 0.997;CI 0.994–1;  p   = 0.027）以及  N   = 1例（OR 0.994;95%CI 0.989–1.000;  p   = 0.015）。  结论  在临床PCa中，低ET水平增加了mpLNM的风险。  随着 ET 的降低，患者发生 mPLNM 的可能性增加。  由于ET和mpLNM之间的负相关关系，较高的ET水平可以预防侵袭性疾病。  具有高转移负荷的局部晚期PCa对ET水平的影响需要通过对照试验来探索。

介绍

前列腺癌（PCa）是全球第二大发病率的实体癌，是老年男性的关键健康相关问题[  1  ]。根据指南，对于大多数预期寿命超过10-15年的非转移性PCa患者来说，手术是一种有效的治疗选择。选择手术时，根据基于术前特征的综合预测系统提供的估计，当淋巴结浸润风险超过5%时，应使用扩展模板（ePLND）进行淋巴结清扫[  2  ]。迄今为止，任何可用的诊断工具都存在PCa淋巴结分期的严重不准确性，因此，ePLND的主要目标仍然是淋巴结受累的正确定义[  3  ]。尽管如此，它还通过估计淋巴结受累的负担提供了一些额外的预后信息，并且可能在非常有限（<2）受累的情况下发挥治疗作用[  4  ]。  内源性睾酮（ET）水平与PCa的发展和进展具有公认的作用，显示出与肿瘤生物学的显着关联。术前睾酮血清水平与前列腺癌分期和分级之间的关系存在争议。事实上，一些证据表明术前雄激素水平与PCA的侵袭性之间存在线性相关性[5  ，6  ]。然而，其他作者发现，低水平的睾酮与更具侵袭性的PCA相关[7  ，8  ，9  ，10  ]。具体来说，在最近的文献中，很少有关于睾丸激素水平与淋巴结侵袭之间关系的研究。  通过本研究，我们研究了ET水平可能与患有ePLND的RP患者的淋巴结转移负荷相关的假设。

材料和方法

患者和方法

该研究是回顾性的，并得到内部机构审查委员会的批准。患者获得了知情签署的同意书。数据是前瞻性收集的，但进行了回顾性评估。在2014年11月至2019年12月期间，所有连续患者在RP之前接受了ET测量，该项目旨在收集所有手术候选人的这一数据。总体而言，本分析考虑了617例连续接受RP加ePLND的患者。

ET（ng / dL）在我们的实验室通过放射免疫测定法在上午8：00至8：30之间进行活检后至少一个月进行测量。

PSA（ng/mL）、年龄（年）、体重指数（BMI;公斤/毫升）2还计算了前列腺体积（PV，mL）和活检阳性核心（BPC;百分比）在每种情况下。在临床和病理学上，肿瘤根据TNM系统进行分期[  2  ，  4  ]。机器人辅助方法（RARP）在617名患者中有534名（86.5%）进行了手术。ePLND是根据指南建议进行的[  2  ，  4  ]。进行扩展淋巴结清扫的决定主要基于术前列线图显示淋巴结浸润的风险大于5%[  11  ]。在低风险和中危类别中，ePLND是根据EAU建议和预测肿瘤升级的因素决定的[  12  ，  13  ，  14  ]。根据标准解剖模板开发淋巴结清扫术，包括髂外，闭孔，克洛凯和马西尔区域[  15  ，  16  ]。评估标本的肿瘤分级和分期、手术切缘、切除和转移淋巴结数量[  2  ，  4  ]。肿瘤根据国际泌尿病理学会（ISUP）系统进行分级;此外，肿瘤负荷（TL）也被评估为涉及前列腺的癌症的百分比。

Perioperative surgical risk was evaluated by the American Society of Anesthesiologists (ASA) score system [  17  ]. Postoperative surgical complications were graded according to the Clavien–Dindo system for a period of 90 days [  18  ]. Hospital readmission events were also evaluated.

Study design and statistical methods

The study investigated on association between ET levels and aggressive PCA, which was defined by the event of detecting multiple pelvic lymph node metastases (mPLNM) after ePLND.

因此，解剖淋巴结的病理状态在三个水平上编纂，包括无LNI（N = 0），一个淋巴结转移（N = 1）和一个以上的转移性淋巴结（N >1）。根据其分布，连续变量表示为具有相对四分位距（IQR）的中位数，而类别因子则被评估为频率（百分比）。ET与盆腔淋巴结转移风险（总体，单和多）的关联通过二项式和多项式Logistic回归模型（单变量和多变量分析）进行评估。评估了接收器工作特性（ROC）曲线以及曲线下相对面积（AUC），以评估预测mpLNM风险的独立变量。预测mpLNM风险的多变量模型的准确性是通过将暴露变量（ET）分层为四分位数水平并在调整独立标准临床预测因子后进行分类来评估的。用于运行分析的软件是 IBM-SPSS 版本 26。所有检验均为双面检验，p < 0.05 表示统计学意义。

结果

a） 总体人口统计，pN0 与 pN + PCa 人口

表  1  报告了总体和分层患者人群的人口统计学。临床类别为78例患者（12.6%）的低风险，343例受试者的中度风险（55.6%）和196例的高风险（31.8%）。ASA系统在58例（9.4%）中得分，在506例患者中有两例（82%），在53名受试者中得分为三例（8.6%）。Clavien-Dindo并发症在152例患者中为1-2级（24.6%），在42例患者中为3级至4a级（6.8%）。住院时间的中位数（IQR）为4天（4-5天）。5.1%的病例发生再入院。总体而言，在70例患者中检测到LNI（11.3%），其中39例（6.3%）有一个淋巴结转移，31例（5%）有一个以上的转移淋巴结。

表1 按淋巴结浸润水平分列的基线患者特征  

b） ET与MPLNM风险之间的负相关（单变量分析）

表  2  报告了LNI因素与风险之间的关联。如图所示，标准因素证实了它们与pN1疾病风险的相关性。当根据转移负荷水平对患者进行分层时，与pN0病例相比，ET和BMI与mpLNM的风险相关;此外，前者的关联是相反的（比值比，OR 0.997;95%CI 0.994-1.000;p = 0.029），后者直接（OR 1.134;95% CI 1.023–1.256;p = 0.017）。在转移性患者中，mPLNM的风险也只能通过ET，BMI和BPC来预测。考虑与手术标本相关的因素、高肿瘤分级（ISUP > 2）、精囊浸润以及与 LNI 特征相关的手术切缘阳性。此外，与阴性病例相比，mPLNM病例的解剖淋巴结数量更高;然而，在比较转移性病例时，重要性消失了。

表2 临床和病理因素与临床前列腺癌患者淋巴结转移风险的相关性（单因素分析）  

c）低ET水平增加了MPLNM的风险（单变量分析）

如图  1  所示，ET和BMI彼此负相关。目前，ET采用四分位数分层，研究临床和病理因素的关联性（单因素分析）。如表  3  所示，低ET水平与多重LNI的风险相关。具体而言，对于没有LNI的两种病例，与高于第三个四分位数的水平相比，mPLNM的风险在第一个四分位数内增加了ET水平（OR 3.801; 95% CI 1.038–13.923;p = 0.044）以及有一个淋巴结转移的受试者（OR 5.238;95% CI 1.057–25.966;p = 0.043）。图  2  显示了由转移节点数量分层的ET水平的箱形图。如图所示，与没有或只有一种LNI的患者相比，mPLNM患者检测到较低的中位ET水平。  图3  显示了ET四分位数的mpLNM分布;如图所示，与ET水平高于第三个四分位数（9.7%）的病例相比，第一个四分位数内ET水平的患者的多重LNI发生率更高（35.5%）。

图 1

内源性睾酮 （ET;ng/dL） 与体重指数 （BMI;kg/m） 的散点图2）在 617 例接受根治性前列腺切除术并延长盆腔淋巴清扫术的前列腺癌患者中。ET和BMI呈负相关（皮尔逊相关系数，r =− 0.210;p < 0.0001）。还报告了具有 95% 置信区间的回归线

表3 617例接受扩张性盆腔淋巴结清扫术的患者内源性睾酮水平的关联  

图 2

内源性睾酮 （ET） 水平的箱形图，由转移性节点的数量分层。如图所示，与没有或只有一个淋巴结浸润的患者相比，mPLNM患者的中位ET水平较低。

图 3

该图显示了多发性盆腔淋巴转移患者的分布，分层内源性睾酮（ET）四分位数;如图所示，ET水平在第一个四分位数以内的患者（35.5%）高于第三个四分位数（9.7%）的患者的比率更高。另请参见表   3

d） ET作为防止MPLNM风险的独立保护因子

在多变量分析中，标准临床参数预测总体LNI，如表  4  所示。与pN0患者相比，一种转移的患者仅通过BPC和cT>1预测，而超出标准因素的mpLNM通过ET预测，BMI失去意义。

表4 临床和病理因素与临床前列腺癌患者不同水平淋巴结转移风险的相关性（多因素分析）  

在转移性患者中，只有 ET （OR 0.994;95% CI 0.989–1.000;p = 0.015）和BMI（OR 1.275;95%CI 1.046–1.511;p = 0.015）仍然是独立的预测因子。预测mpLNM的临床因素的ROC曲线分别与pN0和具有一种LNI的病例进行比较，如图  4  和  图5  所示。如图所示，较高的 ET 水平对手术标本中评估为 mPLNM 的侵袭性 PCa 具有保护作用。

图 4

与无任何病例相比，预测多个盆腔淋巴结转移 （mPLNM） 风险的临床因素的接收者操作特征 （ROC） 曲线。曲线下面积（AUC）为0.703（95%CI 0.588-0.819;p = 0.001）对于前列腺特异性抗原（PSA），0.777（95%CI 0.704-0.850;活检阳性核心（BPC）的p<0.0001），0.674（95%CI 0.578-0.769; 根据国际泌尿病理学会（ISUP）系统，肿瘤分级组<0.0001）>2，0.382（0.294-0.470;p = 0，027）为内源性睾酮（ET）。到目前为止，较高的ET水平对MPLNM的风险具有保护作用。有关更多详细信息，请参阅结果部分

图 5

与具有一个转移性淋巴结的病例相比，预测多发性盆腔淋巴结转移 （mPLNM） 风险的临床因素的接受者操作特征 （ROC） 曲线。曲线下面积（AUC）为0，652（95%CI 0.516-0.788;p = 0，030）用于前列腺特异性抗原（PSA），0，652（95%CI 0.524-0.780;p = 0，030）对于活检阳性核心（BPC），0.518（95%CI 0.465-0.732;根据国际泌尿病理学会（ISUP）系统，肿瘤分级组>2）的p = 0.159），0，665（95%CI 0.535-0.795;p = 0.018）为体重指数（BMI），为0.359（0.229-0.489;p = 0，044）用于内源性睾酮（ET）。到目前为止，在转移性患者中，与具有一个转移性淋巴结的受试者相比，较高的ET水平对mpLNM的风险具有保护作用。有关更多详细信息，请参阅结果部分

e） 低 ET 提高了预测 mPLNM 风险的多变量模型的准确性

表  5  显示了两个多变量模型，预测了mPLNM的风险，与没有LNI（模型I）以及具有一个转移性淋巴结的LNI（模型II）相比。ET是曝光变量，由四分位数分层，四分位数是指第三个四分位数以上的值。考虑模型I，mPLNM的风险在第一个四分位数内的ET水平增加（OR 4.744; 95% CI 1.073–21.234;p = 0.040）调整PSA，BPC和ISUP>2;此外，ET将模型精度提高了94.6%。评估模型II，mPLNM的风险也增加了ET水平，直到第一个四分位数（OR 10.561; 95% CI 1.444–77.233;p = 0.020）在调整BMI，PSA，BPC和ISUP>2;此外，模型精度从64.3%（不含ET）提高到74.3%（包括ET）。表  5  中报告了更多细节。

表5 内源性睾酮作为暴露变量的多变量分析，617例临床前列腺癌患者接受根治性前列腺切除术加长盆腔淋巴结清扫术治疗，发生多发性淋巴结转移的风险  

讨论

根据实际的 TNM 系统，骨盆上方的 LNI 风险（根据实际的 TNM 系统编码为 M1a 期）对于 mPLNM 的风险高于低转移负荷病例。事实上，mPLNM 局部晚期的疾病表明，累及多个淋巴通路网络的侵袭性生物学表现，这些网络增加了侵入腹膜后淋巴结的风险，这表明该疾病已变成全身性。在我们的研究中，切除的中位数（IQR）为24（18-32），这与定义适合盆腔淋巴结解剖分期的ePLND的标准评估限值相去甚远;因此，我们的结果得到了高质量ePLND的支持。转移发生在11.3%的病例的局部区域盆腔淋巴结处，其中5%的高负荷包括一个以上的转移淋巴结;到目前为止，当进行ePLND时，转移性患者具有mpLNM的比率为44.3%，这意味着几乎每两个患者中就有一个可能在病理学报告中具有一个以上的转移节点。到目前为止，ePLND不仅增加了临床分期不足，而且还增加了LNI水平，将患者分为低转移负荷和高转移负荷，这是将疾病编码为侵袭性与否的重要标准。我们发现，ET是超越已知标准预测因子的另一个独立的临床参数。我们的研究结果表明，低ET水平不仅与mpLNM的风险相关，而且还提高了多变量模型的准确性;因此，ET能够区分临床PCa中盆腔转移负荷的水平，该水平与ePLND解剖学分期。因此，我们的研究结果代表了涉及这一特定主题的学术文献的新颖性。

PCa的发育和进展是一个多步骤的过程，涉及几个因素，包括遗传学，生活方式，饮食和ET水平;然而，ET水平与PCa生物学之间的关联是一个有争议的问题，由于缺乏对照研究，这个问题仍然悬而未决;此外，应以慢性为基础测量ET水平[  19  ，  20  ，  21  ]。ET与侵袭性PCa生物学风险的关联已被报道为直接，反向甚至无效;此外，已经研究了与PCa的关联，包括手术切缘的分级，分期或癌症。还探索了与pN分期的关联，研究结果表明，低ET水平表明局部晚期癌症的侵袭性疾病。1985年，一项英国研究调查了98名接受内分泌治疗的非转移性晚期PCa患者，并显示基础ET水平高于中位数以及较低的格里森分级表明预后更好;在多变量分析中，低ET水平和高格里森评分仍然与预后不良有关;然而，尽管该研究包括非转移性局部晚期肿瘤分期，但它没有分期盆腔淋巴结;因此，我们假设部分具有前列腺外扩展的非转移性人群也患有盆腔淋巴结处LNI的局部晚期疾病;到目前为止，ET测量表明选择预后较差的患者组是可行的[  22  ]。2003年，一项北美研究对879名接受RP治疗的PCa患者进行了调查，显示手术标本中较低的预治疗ET与非器官局限性疾病相关;此外，尽管ET是前列腺外疾病的独立预测因子，但它确实预测了生化复发;然而，该试验仅限于淋巴结清扫，没有延长，也没有报告解剖和阳性淋巴结的数量;此外，没有调查与LNI的关联事件发生率低（879例患者中只有15例）;最后，它无法控制ET昼夜节律和BMI[  7  ]。2005年，另一项北美试验探讨了术前睾丸激素与接受RP治疗的PCa患者的病理分期和进展之间的关系。该研究表明，较低的睾酮水平与不良病理分期相关，包括前列腺外延伸，精囊浸润和/或淋巴结转移，标准临床因素包括PSA，临床分期和活检分级;然而，在调整临床协变量后，未检测到睾酮与生化复发之间的关系;此外，该研究仅限于回顾性，对于包括326名患者的队列，对于方法，因为LNI与晚期病理分期相关;最后，淋巴结清扫未扩大，淋巴结状态（淋巴结和阳性淋巴结数）的数据未报告[  23  ]。2005年，日本的一项研究还调查了82名临床局限性PCa患者接受RP治疗的术前睾丸激素水平;研究人员在非器官局限性疾病（包括前列腺外扩张（pT3疾病）中检测到与器官局限性PCa患者相比，LNI的睾丸激素水平显着降低;此外，研究人员发现，ET是与LNI，病理学相关的前列腺外疾病的独立预测因子。格里森得分和PSA;然而，ET对生化复发没有任何影响;此外，该研究主要限于仅包括82例病例的队列，以及仅包括4例pN1疾病患者，以及仅纳入4例pN1疾病患者[  24  ]。2011年，一项北欧研究在调查术前睾丸激素水平时也显示，与无转移病例相比，LNI患者的睾丸激素水平显着降低;然而，该研究比较了同时具有高级别肿瘤和淋巴结转移的患者，对队列仅包括217例病例进行了回顾，并且确实报告了解剖和阳性淋巴结的数量;此外，仅在19例患者中检测到LNI[  25  ]。2014年，一项德国研究调查了510名接受手术治疗的临床局限性PCa男性的ET水平，发现肥胖与pN1疾病无关;然而，该研究在分期方面有几个局限性（40名患者患有pNx病），PLND没有被延长，没有报告解剖和阳性淋巴结的数量;此外，当ET在多变量模型中作为连续参数进行评估时，肥胖与pN1疾病的关联较弱或根本不显着[  26  ]。到目前为止，有几项研究已经集中在将术前ET测量与晚期病理分期（包括局限性和非局限性疾病）与后者（包括包膜外延伸，精囊浸润，手术边缘受累和骨盆淋巴结转移）相关联的主题上。与上述试验相比，我们的研究有几个显着特征。盆腔淋巴结的解剖分期质量足以扩展淋巴结野，报告解剖和转移淋巴结的数量，从而可以评估局部晚期疾病，然后根据转移负荷对其进行分层。我们的研究首次表明，ET是一种独立因素，与局部晚期疾病的风险相关，在局部区域盆腔淋巴结处具有高转移负荷。我们的结果还首次表明，随着ET水平的下降，患者患mpLNM的可能性增加;此外，低ET水平提高了多变量模型预测局部晚期PCa的准确性，到目前为止，ET是未来研究该主题的列线图和/或神经网络需要考虑的进一步临床参数。

局部晚期PCa与高转移负荷与低ET水平和/或BMI增加的关联是一个有趣但尚未解决的问题。因此，可以考虑几种机制。较低的 ET 水平可能与一般慢性疾病状态有关。PCa本身可能抑制ET水平，以产生一种称为抑制素的物质，该物质在下丘脑垂体轴上诱导负反馈。实际上，已经提出了饱和度模型来解释PCa增长[  27  ]。根据这一理论，前列腺生长受到ET水平在或低于近阉度范围的限制，并且与雄激素受体（AR）的最大结合发生在这些水平上。因此，ET水平在阉割水平左右或以下会诱发PCa的变化，PCa变得更加无分化和具有侵略性。在我们看来，当考虑PCa在人体中作为一个系统发展和进展时，机制可能更复杂[  28  ]。随着年龄的增长，PCa的发病率增加，这与ET水平的降低有关，这表明事件之间存在关联。低ET水平可能会影响前列腺微环境，在PCa的诱导，生长和进展到无分化方面存在缺点。这些事件的级联在肥胖或BMI进展的患者中可能更为关键，这些患者与ET呈负相关。在超重和肥胖的患者中，前列腺环境的压力更大，因为血清炎症和生长因子水平升高。所有这些事件都会破坏饱和度模型的稳定性，并使肿瘤进展到未分化和具有高转移负荷的局部晚期阶段。在较小的患者队列中，我们已经证明，当通过ePLND进行解剖分期时，肥胖与mpLNM的风险相关[  29  ]。此外，我们还证明，与正常体重病例相比，超重和肥胖患者携带mpLNM的风险增加，ET水平降低[  30  ]。本研究的结果支持所有这些理论，并首次表明，在大型患者队列中，随着ET水平的增加和BMI测量值的降低，患者发生mplnm的可能性降低。到目前为止，我们研究的结果支持了这样的理论，即PCa的发展可能与复杂的相互作用有关，这些相互作用在男性一生中发生，这是饮食，增加BMI和降低ET水平的结果。

我们的研究有几个限制。首先，它是追溯性的，因此，这种调查具有局限性。其次，我们在低风险患者中进行了ePLND;然而，NCCN建议在低风险和不利的中度风险患者中，当风险至少为2%时，ePLND;此外，还有一组低风险患者在手术标本中肿瘤升级的风险增加，因此，ePLND适用于盆腔淋巴结的解剖分期[  2  ，  4  ]。第三，未评估癌症最大转移和外淋巴结延伸的直径;然而，到目前为止，切除和转移的淋巴结数量是评估ePLND质量的最重要因素，因此也是评估盆腔淋巴结解剖分期的最重要因素。第四，手术由几位经验丰富的外科医生进行。第五，ET只测量一次，而不是按照推荐的慢性模式。虽然我们的研究有局限性，但它也显示出优势。首先，数据是前瞻性地收集的，尽管是回顾性的。其次，ET测量都是在我们的实验室和早上同时进行的，从而避免了与昼夜睾丸激素变化以及实验室方法相关的偏差。第三，盆腔淋巴结的解剖分期适合编码为扩展。

结论

在接受 RP 和 ePLND 治疗的临床 PCa 患者中，低 ET 水平与具有高 LNI 负荷的局部晚期疾病风险独立相关。随着ET的减少，患者患mpLNM的可能性增加，因此更高的水平可以预防侵袭性疾病。具有高转移负荷的局部晚期PCa对ET水平的影响需要通过大型多中心前瞻性试验来研究。