文献速递丨胰腺癌切除术患者术中持续输注利多卡因：一项机制性、多中心随机临床试验

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01 研究背景

胰腺癌是一种恶性程度很高的恶性肿瘤，发病率在全世界呈逐年上升的趋势。早期不易诊断，发现时多为中晚期，同时其恶性程度特别高，肝脏、淋巴结转移率高，且对放化疗不敏感。柳叶刀发表的文章《2000年到2014年，全球71个国家3750万患者中，18种癌症的生存趋势分析》显示在所有癌症中，生存率最低的依然是：胰腺癌，几乎所有国家的5年生存率都不超过15%，有的发达国家甚至在10%以下。

胰腺癌最有效的方法是手术切除肿瘤，主要的术式有胰十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术以及扩大的胰十二指肠切除术，主要根据患者肿瘤的侵犯程度来选择具体的术式。

围术期管理对肿瘤的进展至关重要，因为不同的麻醉药可能会影响肿瘤复发的机制。阿片类药物和炎症都与胰腺癌的进展相关，利多卡因是一种酰胺类局麻药，具有减少术中阿片类药物用量和抗炎作用。

一篇题为《Perioperative Intravenous Lidocaine and Metastatic Cancer Recurrence-A Narrative Review.》的综述概述利多卡因的生物学效应及其对癌症预后影响的最新进展。利多卡因通过抑制EGFR通路、MAPK通路，增强NK细胞的细胞毒性作用，抑制HIF通路、VEGF通路，抑制IL-6等炎症细胞因子释放。

中性粒细胞（NEU）是外周血中最丰富的白细胞，也是机体内含量最丰富的免疫细胞，在机体免疫防御中尤其是感染初期防御中具有重要作用，是防御的“第一道防线”。传统对NEU的认知，仅限于固有免疫中的作用。近年来研究发现，NEU的免疫防御作用，除了趋化、吞噬和直接杀灭病原微生物之外，还有另外一种方式--中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil extracellulartrap, NET）。中性粒细胞胞外陷阱（NET）是由激活的中性粒细胞释放的以DNA为骨架和颗粒蛋白组成的网状结构。颗粒蛋白主要包括组蛋白、丝氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶（NE）、髓过氧化物酶（MPO）。

在炎症环境中，NETs能够大量产生，捕获并杀死各种病原体, 快速控制病菌在体内感染, 起到免疫抗菌作用。但是NETs也能引起对机体不利的情况，导致细胞损伤，炎症，血管堵塞，自身免疫性疾病，以及肿瘤转移。《Nature》上发表的文章表明中性粒细胞胞外陷阱(NET)在乳腺癌和结肠癌患者的肝转移过程中含量丰富，可通过血清NET预测早期乳腺癌患者肝转移的发生。此外，NET-DNA并非仅仅作为一个癌细胞的“陷阱”，而且是吸引癌细胞的趋化性因子。高水平的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与胰腺肿瘤预后不良有关。有研究表明，手术期间给予利多卡因可降低乳腺癌患者血液中NETs的表达。

02   研究方法

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03 统计分析

04 研究结果  

05 讨论思考

这是第一个评估术中静脉输注利多卡因对胰腺癌患者的生存结局和NET表达的影响的多中心RCT。本项研究发现静脉输注利多卡因对总生存率和无病生存率没有显著影响。基于肿瘤大小的进一步亚组分析也表明静脉输注利多卡因对总生存率和无病生存率没有显著影响。

在之前的回顾性研究中，观察到在胰腺癌手术期间接受利多卡因输注的患者比未接受的患者生存期更长。可能是由于回顾性研究产生的偏倚导致。在体外和体内实验研究中，利多卡因显示出抗肿瘤活性。在体外，利多卡因减少癌细胞迁移，抑制细胞骨架重塑并诱导乳腺癌细胞DNA甲基化。在体内，利多卡因通过抑制金属蛋白酶-2 (MMP-2）的表达减少乳腺癌动物模型的肺转移。此外，腹腔内给予临床相关浓度的利多卡因提高了患有乳腺癌的动物的存活率。然而，其他研究表明利多卡因在体外或体内没有抗癌活性，支持本项研究的结果。

本试验表明，静脉输注利多卡因可减少术后第1天和第3天血液中NETs和MPO-DNA复合物的形成。Galos等人证明静脉输注利多卡因降低了乳腺癌患者术后MMP-3和NETs的表达,与本试验结果相似。

与血液中的结果相反，我们发现利多卡因不会影响肿瘤组织的NET水平。解释这种差异最合理的原因是，手术期间利多卡因在标本中没有达到显著的组织浓度来改变肿瘤微环境，这可以解释为什么利多卡因对患者的生存期无影响。

静脉输注利多卡因可减少围术期阿片类药物的消耗。较高的阿片类药物消耗和增加的μ-阿片受体(MOR)表达与胰腺癌较差的肿瘤结局相关。然而，阿片类药物的使用也可能通过调节MMP来减少结肠癌细胞的粘附、侵袭和转移。在这项前瞻性RCT中，术中阿片类药物使用的减少没有影响生存结果。可能的原因是影响生存结果的未知和未测量的变量造成的偏倚和混杂。其次，肿瘤类型、分期和手术压力程度都可能导致阿片类药物的不同作用。不同剂量的阿片类药物可能对肿瘤生长产生不同的影响，低剂量可能促进肿瘤生长，高浓度可能抑制肿瘤生长。

优势

• 其他RCT研究不同麻醉技术对癌症复发的影响，这是第一个评估术中输注利多卡因对胰腺癌患者长期生存结果影响的大型多中心RCT；

• 支持以前的RCT研究，表明麻醉对癌症进展的临床影响可能很小或没有显著影响；

• 描述了利多卡因对肿瘤标志物例如NETs的影响；

局限性

• 没有测量利多卡因的血浆浓度；

• 没有测量原发灶或其他器官中利多卡因的瘤内浓度；

• 利多卡因给药的持续时间仅限于术中，与仅术中输注相比，较长时间的输注可能具有更强的抗肿瘤作用；

• 没有探究利多卡因输注对血液或肿瘤NK细胞或其他免疫细胞功能的影响；

• 硬膜外给药，罗哌卡因的全身吸收可能影响利多卡因对癌细胞或肿瘤微环境的影响。然而，没有证据表明罗哌卡因会将利多卡因从其作用靶点置换出来。

总之，这项多中心随机对照试验发现，胰腺癌手术期间输注利多卡因可减少NET形成和术中阿片类药物的消耗，但对总生存率或无病生存率没有影响。

问题

1.本项研究为什么排除术前抗癌治疗的患者？

2.是否有很多患者的随访时间不足3年？对结果是否有影响？

文中交待本项研究的受试者入组时间为2018.10-2021.06，最后的随访时间为2021.10.31，共有563名参与者有3年的生存数据。

3.本项研究为什么不考虑术前阿片类药物使用量对生存结果的影响？

研究表明较高的阿片类药物消耗和增加的μ-阿片受体 (MOR) 表达与胰腺癌较差的肿瘤结局相关。

WHO《癌痛三阶梯止痛指南》：

①轻度疼痛：可选用非甾体类抗炎药物(NSAID)。

②中度疼痛：可选用弱阿片类药物或低剂量的强阿片类药物，并可联合应用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)。

③重度疼痛：首选强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)。

4.本文没有将术中阿片类药物使用量纳入COX比例风险模型是因为利多卡因减少了阿片类药物的使用量吗？

5.本项研究没有出现阳性结果是否与胰腺癌本身预后差，生存率低有关？导致两组之间差异不明显？

6.样本量570如何算出？

按照中国临床试验注册中心征募观察对象时间2020.09.01至2023.08.31共36月计算为537

7.在临床试验过程中，如果碰到实际情况与注册情况不符合时怎么办？

编辑：王艳飞 审核：刘   苏  

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