又下一城！DS-8201距离获批胆道肿瘤还有多久？

今日，美国FDA宣布，加速批准抗体偶联药物（ADC）Enhertu扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的、接受过一种系统性治疗的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。DS-8201连下数城，似乎已经成为HER2靶点的“王者”。  

在BTC中，HER2过表达、基因扩增或二者皆有的情况已经在文献中有所报道。HER2阳性率在胆囊癌（GBC），肝外胆管癌（ECC）和肝内胆管癌（ICC）中大约为30%，10-20%和5%。因此，HER2这个靶点在胆道肿瘤领域也大有前景。关于探讨HER2靶点在胆道肿瘤中的应用，目前已见一定成效。根据最新版NCCN指南推荐，针对HER2突变的胆道肿瘤患者，后线治疗可选用“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”，而在CSCO胆道肿瘤诊疗指南中，也考虑将这一方案作为II级专家推荐，2A类证据推荐使用。

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 是一种抗体-药物偶联物（ADC），由人源化单克隆抗 HER2 抗体、基于可切割四肽的接头和有效的拓扑异构酶I抑制剂组成作为一款明星药物。在HER2阳性的多项实体瘤中表现出生存获益，DS-8201在HER2领域的存在感不可谓不强。当然，它在胆道肿瘤领域的研究也没落下。在今年的ASCO会议上，公布了相关研究数据，与FDA批准的其他几个新药相比获益更多。

HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的DS-8201治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。研究纳入32例胆道癌患者，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC患者8例。22例HER2阳性患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+患者比例分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。

研究受试者均为难治性或不能耐受标准治疗，受试者每3周接受5.4 mg/kg DS-8201治疗，在开始治疗的24周内每6周进行一次肿瘤CT或MRI检查，随后每12周进行一次，并应用RECIST 1.1进行评估。主要研究终点是由BICR评估HER2阳性患者的确认的客观缓解率（ORR）。次要研究终点为HER2阳性或低表达人群的LIR评估ORR，疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及治疗期间不良事件（TEAEs）。

研究结果显示，30例患者可评估，其中22例为HER2阳性患者，其余为HER2低表达。

l 在HER2阳性患者中，BICR评估的ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)。

l 在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%（95%CI 0.3, 52.7）、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)。

l HER2阳性患者的mDoR为7.4个月（2.8-NA）。

l HER2阳性患者mPFS为5.1个月（3.0-7.3），HER2低表达患者mPFS为3.5个月（1.2-5.5）。

l HER2阳性患者mOS为7.1个月（4.7-14.6），HER2低表达患者mOS为8.9个月（3.0-12.8）。

在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。值得注意的是，8例（25.0%）患者发生间质性肺疾病的不良事件，其中2例为5级致命事件。

总的来说，在HER2阳性的不可切除或复发性BTC患者中，DS-8201显示出有希望的活性，其确认的ORR为36.4%，mDoR为7.4个月，mPFS为5.1个月，mOS为7.1个月。研究还观察到DS-8201在HER2低表达人群中的疗效。目前，一项大型多中心开放标签Ⅱ期全球试验正在进行中，以进一步评估DS-8201在HER2阳性肿瘤（包括胆道癌）中的疗效（NCT04482309）。

可以看出，DS-8201单药在晚期胆道肿瘤的后线治疗中也能发挥不错的疗效，与既往针对HER2靶点的研究相比，疗效甚至更好：

l MyPathway篮子研究结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗确认的ORR为23%，均为部分缓解；

l SUMMIT篮子研究结果显示，pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂Neratinib治疗的ORR为16%，mOS为5.4个月。

当然这些只是一个间接的数据对比，不具有统计学意义。但这也提示我们，尽管还需要进行更近一步地研究，但是DS-8201确实是胆道肿瘤后线治疗的一大选择。考虑到“双妥”方案基于II期研究结果尚未获批即被纳入指南，DS-8201或可复刻这一道路，提前被纳入指南推荐，值得期待。

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