新辅助化疗不会增加根治性膀胱切除术后的围手术期并发症发生率

Neoadjuvant chemotherapy does not increase peri-operative morbidity following radical cystectomyCite this article

Arora, A., Zugail, A.S., Pugliesi, F. et al. Neoadjuvant chemotherapy does not increase peri-operative morbidity following radical cystectomy. World J Urol 40, 1697–1705 (2022). https://doi.org/10.1007/s00345-022-04012-4

新辅助化疗不会增加根治性膀胱切除术后的围手术期并发症发生率

确定使用新辅助化疗 (NAC) 是否与膀胱癌 (BCa) 根治性膀胱切除术 (RC) 术后并发症的高风险相关。材料和方法我们回顾了 2007 年至 2019 年在 13 个三级护理中心接受 RC 治疗非转移性尿路上皮 BCa 患者的记录。将接受 NAC 的患者（“NAC + RC”组）与接受前期 RC 的患者（“单独 RC”组）比较术中变量、根据 Clavien-Dindo 分类 (CDC) 的术后并发症发生率和再入院率和再干预率。进行多变量逻辑回归分析以确定 CDC 总体和 CDC 主要（III-V 级）并发症的预测因子。我们还分析了研究期间 NAC 利用率的趋势。结果在纳入的 3113 名患者中，968 名（31.1%）接受了 NAC，而其余 2145 名（68.9%）接受了 BCa 的前期 RC。NAC + RC 和单独 RC 组在 30 天 CDC 总体（53.2% 对 54.6%，p  = 0.4）和 CDC 主要（15.5% 对 16.5%，p  = 0.6）并发症方面没有显着差异。两组 在 90 天的手术再干预率（每组 14.6%）和再住院率（NAC + RC 为 19.6%，单独 RC 为 17.9%， p = 0.2%）具有可比性。在多变量回归分析中，未发现 NAC 的使用是 90 天 CDC 总体（OR 1.02，CI 0.87-1.19，p  = 0.7）和 CDC 主要（OR 1.05，CI 0.87-1.26，p = 0.6) 并发症。我们还观察到，NAC 使用率从 2007 年的 11.1% 显着增加（p  < 0.001）至 2019 年的 41.2%，2018 年最高达到 48.3%。结论

这项具有较高 NAC 利用率的大型多中心分析表明，NAC 的使用不会导致 BCa RC 术后并发症的风险增加。这需要增加 NAC 的使用，以使患者能够利用其已证实的肿瘤学益处。

GLOBOCAN 2020 统计将膀胱癌 (BCa) 列为全球第 12 位最常见的癌症，占所有癌症病例的 3% [   1   ]。这些患者中约有 25-30% 患有肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) [   2   ]。以顺铂为基础的新辅助联合化疗 (NAC) 之后进行根治性膀胱切除术 (RC) 和双侧盆腔淋巴结清扫术 (PLND) 是 cT2-T4aN0M0 尿路上皮 BCa 的标准治疗方法 [   3   ]。各指南小组的这一建议基于多项随机对照试验 (RCT) 提供的 1 级证据和支持 NAC 优于单独 RC 的荟萃分析，5 年总生存期获益为 5-8%  。  尽管有肿瘤学益处，但大多数当代系列报道 NAC 的使用不足 15-40%；有些甚至低至 2%  。这归因于各种原因。一种普遍的看法是 NAC 会延迟 RC，因此可能会危及生存。然而，在 BCa 诊断后不延迟 RC 超过 12 周的概念可以追溯到 NAC 之前的时代，并且在使用 NAC 时同样不适用于现在  。使用不足的另一个原因是泌尿科医师和内科肿瘤学家之间的合作不力。此外，有些人认为 5% 的 5 年生存获益充其量只是适度的  ]。

使用不足的另一个潜在原因是使用 NAC 会增加围手术期发病率，特别是因为 BCa 患者通常年龄较大且存在合并症 [   14   ,   15   ]。评估 NAC 生存获益的 RCT 确实提到了 NAC 药物的安全性和耐受性，但没有系统地报告围手术期并发症。之前的一些研究报告称，使用 NAC 不会增加围手术期并发症；然而，他们中的大多数人的NAC利用率较低（< 15 % ）  。

在这项多中心研究中，我们试图确定在常规向患者提供 NAC 且 NAC 使用率高于文献报道的情况下，NAC 的使用是否与围手术期并发症的较高发生率相关。我们还分析了过去十年使用 NAC 的趋势和并发症的趋势。

材料和方法

研究人群和变量

我们回顾了 2007 年至 2019 年 13 家三级医疗中心（欧洲 11 家，美国和香港各 1 家）前瞻性维护的数据库，用于针对 cT1-4aN1M0 BCa 进行 RC 伴或不伴 NAC 的患者。排除非尿路上皮癌患者和未接受PLND的患者后，共纳入3113例患者，其中968例（31.1%）接受新辅助化疗（'NAC+RC'组），其余2145例（68.9%） ) 接受了前期 RC（“单独 RC”组）。  收集的基线变量包括年龄、性别、体重指数 (BMI)、美国麻醉医师协会 (ASA) 评分、年龄调整后的查尔森合并症指数 (ACCI)、BCa 的 cT 分期、膀胱切除术的方法、尿流改道的类型、手术持续时间、估计失血量 (EBL) 和术中输血的需要。  我们还注意到病理变量，如 pT 和 pN 阶段、解剖的淋巴结 (LN) 数量和边缘阳性。

NAC 组患者接受基于顺铂的联合化疗，MVAC（甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂）或 GC（吉西他滨、顺铂）方案。标准协议是在进行 RC 之前接收四个周期。NAC 组中的所有患者都接受了至少两个周期。并非所有患者都可获得有关接受的周期总数（超过两个）的数据。关于手术方法（开放/腹腔镜/机器人）和 PLND 范围（标准与扩展）的决定由手术外科医生自行决定。随着时间的推移，越来越多地采用增强恢复实践，各中心的术后恢复方案各不相同。

结果

收集了 30 天和 90 天并发症的数据，根据 Clavien-Dindo 分类系统进行分级，并分为轻微 (CDC I-II) 和主要 (CDC ≥ III) 并发症 [   23   ]。并发症也根据器官系统进行分类。记录了 90 天的再次入院率和再次手术干预率。分析了研究期间 NAC 使用的趋势及其与 CDC 总体和主要并发症趋势的关联。

报告并发症

2012 年，欧洲泌尿外科协会的一个特设小组建议采用 14 点系统来规范泌尿外科手术后并发症的报告  。在补充表 1 中，我们确定了报告本研究时满足的标准。

统计分析

进行单变量和多变量逻辑回归分析以确定 90 天 CDC 总体和主要并发症的预测因子，得出具有 95% 置信区间 (CI) 的优势比 (OR)。Cochrane Armitage 趋势检验用于确定在研究期间 NAC 的使用以及总体和主要 CDC 并发症的发生率是否发生了显着变化。在p  < 0.05时考虑统计显着性。使用 SPSS v.25.0 软件（IBM SPSS Statistics，IBM Corporation，NY，USA）进行统计分析。

结果

术前特征（表 1）

表 1 2007 年 1 月至 2019 年 12 月 3113 例膀胱癌根治性膀胱切除联合盆腔淋巴结清扫术患者的术前特征、术中变量、组织病理学结果、围手术期并发症及术后病程  

与单独的 RC 组相比，NAC + RC 组的患者更年轻（中位数 66 岁 vs 70 岁，p  < 0.001）并且 ASA 评分 I-II 的比例更高（62% vs 56%，p  = 0.01）。两组在BMI和性别分布、ACCI和cT分期方面具有可比性（均p  >0.05）。

手术和病理变量（表 1）

 与单独的 RC 组相比，接受 NAC 的患者更有可能接受机器人 RC（30.7% vs 13%）和新膀胱尿流改道（35.3% vs 25.5%，p < 0.001）。对于接受微创 RC 的患者，大多数患者接受了体外转移（NAC + RC 为 83.7%，单独 RC 为 88.5%，p  = 0.06）。两组在手术时间（中位300 min vs 285 min）、EBL（两组中位600 ml）和术中输血率（33.8% vs 31.1%）方面无显着差异；所有p  > 0.05。

单独 RC 组的 pT3-4a 疾病百分比确实显着更高（56.8% vs 37.6%，p  < 0.001）；然而，pN 状态和边缘阳性的组之间没有显着差异。接受 NAC 的患者中位 LN 产量较高（中位数 21 对 19，p  < 0.001）。

术后病程及并发症（表 1）

仅 RC 组的中位住院时间延长 1 天（12 比 11，p  < 0.001）。NAC + RC 和单独 RC 组在 30 天 CDC 总体（53.2% 对 54.6%，p  = 0.4）和 CDC 主要（15.5% 对 16.5%，p  = 0.6）并发症方面没有显着差异。即使在术后 90 天，两组的并发症发生率仍然相似。两组 在 90 天的手术再干预率（每组 14.6%）和再住院率（NAC + RC 为 19.6%，单独 RC 为 17.9%， p = 0.2%）也具有可比性。

CDC 对 90 天并发症发生率的分级分解显示两组之间没有显着差异（补充表 2）。在器官系统分布方面，两组最常见的并发症都与泌尿道有关，包括泌尿道感染（11.9% vs 10.1%）、尿瘘（4.9% vs 4.2%）和输尿管肠吻合口狭窄（3.1 % 与 2.9%）。

并发症的预测因素（表 2）

表 2 2007 年 1 月至 2019 年 7 月 3113 名接受根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术的患者的 90 天并发症（根据 Clavien-Dindo 分类和器官系统）  

对于 90 天总体 CDC 并发症的预测因素，ACCI（OR 1.90，CI 1.44-2.52，p  = 0.001）和尿流改道类型（OR 1.63，CI 1.22-2.16，p  < 0.001）在多变量分析中保持其重要性。对于 90 天 CDC 主要并发症，新膀胱与导管/输尿管造口术（OR 1.61，CI 1.16-2.24，p  = 0.004）是多变量分析中唯一仍然是重要预测因子的因素。未发现 NAC 的使用是 90 天 CDC 总体（OR 1.02，CI 0.87-1.19，p  = 0.7）和主要（OR 1.05，CI 0.87-1.26，p  = 0.6）并发症的显着预测因子。

NAC 使用趋势和并发症（补充图 1）

本研究中各中心的 NAC 使用率介于 17.8% 至 69.2% 之间。NAC总体使用率显着提高（p  <0.001），从2007年的11.1%增加到2019年的41.2%，2018年最高达到48.3%。同期，CDC总并发症发生率和主要并发症发生率无显着差异，如趋势线所示。这表明向增加使用 NAC 的逐步转变并未导致术后并发症发生率的显着变化。

讨论

鉴于 NAC 的肿瘤学益处，低使用率表明外科医生认为使用 NAC 会增加风险，特别是围手术期并发症的发生率增加。在这项多中心回顾性研究中，未发现 NAC 的使用与围手术期发病率的风险增加有关。

在我们的系列中，与单独使用 RC 组的患者相比，接受 NAC 的患者更年轻（中位数为 4 岁）并且更有可能成为 ASA I-II。这种差异可以通过以下事实来解释：一些患者由于高龄和合并症而不适合顺铂，并且会经历前期 RC。在先前报道的系列中分析的组之间存在类似的差异，这可能代表了回顾性研究的固有偏差[   16,17,18,20,21,22  ]。然而，我们的组在 BMI、ACCI 和器官受限与局部晚期疾病的分布方面仍然具有可比性。与 NAC + RC 组中的回肠导管/输尿管造口术相比，新膀胱改道术的更多使用可能反映了前面提到的在年龄和 ASA 评分方面的差异。在过去十年中，大容量中心越来越多地采用机器人方法进行 RC，这种趋势类似于使用 NAC 时所看到的趋势。因此，与前期 RC 的患者相比，NAC 组的患者更有可能接受机器人 RC。此外，现有数据表明，RC 的手术方法不会改变围手术期并发症的发生率 [   25   ,   26   ,   27  ]。RAZOR（随机开放与机器人膀胱切除术）试验的最新更新还指出，无论手术方法如何，RC 后功能恢复到基线都需要 3-6 个月 [   28   ]。

NAC 组中较高比例的病理性器官局限疾病表明疾病对 NAC 的反应，不应被视为两组之间的基线差异。手术时间延长、EBL 增加和术中输血是众所周知的增加围手术期发病率的因素。未发现这些变量受到 NAC 使用的负面影响。接受 NAC 的患者的 LOS 显着缩短。这种差异可以通过以下事实来解释：与单独的 RC 组相比，NAC + RC 组中接受微创（腹腔镜/机器人）膀胱切除术的患者比例显着更高。然而，这一天的统计学显着差异似乎没有临床意义。

我们两组的总体并发症发生率分别为 54.2%（30 天）和 58.6%（90 天），与文献报道的结果相当 [   29   ,   30   ]。我们的结果表明，NAC 不会增加术后发病率。这些结果与之前报道的结果相关 [   16   ,   17   ,   18   ,   20   ,   21   ,   22   ]。所有 CDC 级别的并发症发生率也保持可比性。此外，NAC 不会导致与器官系统相关的任何特定并发症的风险增加。报告 NAC 的肿瘤学益处的 RCT 并未系统地报告围手术期并发症 [   4  ,   5   ]，因此有关 NAC 使用和围手术期发病率的数据主要来自回顾性研究 [   16   ,   17   ,   18   ,   19   ,   20   ,   22   ]。2013 年国际机器人膀胱切除术联盟 (IRCC) 的一份特别报告将 NAC 确定为并发症的独立预测因素 [   31   ]。作者没有讨论这一发现的可能原因，随后 2019 年的 IRCC 分析实际上报告说 NAC 与机器人 RC 后的不良围手术期结果无关 [   22  ]，这可能反映了随着时间的推移，外科医生经验的增加和/或术后早期恢复 (ERAS) 协议的采用。

为确保术后并发症报告的标准化，欧洲泌尿外科协会建议采用 14 点系统 [   24   ]。然而，最近一项评估该建议对机器人根治性膀胱切除术后并发症报告的影响的系统评价指出，在该建议之后发表的文章中，79% 的文章符合 14 项指定标准中的不到一半 [   32   ]。在我们的报告中，我们完全遵守了八项标准，并报告了另外 4 项标准的数据，尽管没有完全按照建议。

我们将 ACCI 和新膀胱改道（与导管/输尿管造口术）确定为并发症的独立预测因素，而新膀胱改道也是主要并发症的预测因素。以前的报告已确定年龄增加、手术时间延长、术前肾功能衰竭、ASA 评分较高和以前的腹部手术是围手术期发病率的预测因素 [   20   ,   22   ]。我们的再入院率与之前报道的相当，并且不受使用 NAC 的影响。这与之前的报告 [   18   ,   20   ,   21   ] 一致，尽管 Aldhaam 及其同事确实发现 NAC 是 90 天重新入院的独立预测因子 [   22  ]。他们假设 NAC 会导致血液学毒性和促纤维增生组织反应，从而导致 EBL 增加。这些因素导致贫血，这是他们再次入院的 40% 的原因。我们没有发现 NAC 的使用与输血/再入院增加之间存在任何关联。

大多数先前分析 NAC 的系列报告总利用率不足，比率范围从 9% 到 25% [   16   ,   17   ,   18   ,   19   ,   20   ,   22   ]。我们研究的中心显示 NAC 使用率稳步上升，从 2007 年的 11% 提高到 2018 年的 48%。过去 4 年 40% 左右的使用率也将在一定程度上减少选择与该回顾性数据相关的偏差。然而，实际上只有大约 30-40% 的患者不适合顺铂；因此，仍有改进 NAC 使用的空间 [   33  ]。逐渐转向增加 NAC 的使用并没有增加术后并发症的发生率；IRCC 在他们对 1156 名患者的报告中报告了类似的发现 [   22   ]。

我们的研究并非没有局限性。首先，我们承认回顾性设计会引入多重偏见。尽管如上所述在很大程度上具有可比性，但影响围手术期并发症的固有患者相关因素可能没有得到充分匹配。其次，只有少数患者在微创 RC 后接受了体内重建。因此，结果可能无法外推到常规进行体内重建的环境。第三，我们的结果反映了高容量中心的结果，需要根据这种临床环境进行解释。第四，围手术期方案因中心而异，这可能会影响并发症的风险。然而，另一方面，一项多国研究允许纳入不同的临床环境，允许评估现实世界的实践。最后，并非所有患者都可以获得关于 NAC 周期（超过两个）和 PLND 范围的确切数据。我们也无法评估手术学习曲线对并发症发生率的影响，因为这是一项多中心研究，研究机构在研究期间处于学习曲线的不同阶段。这些结果应鼓励临床医生提高符合顺铂条件的患者的 NAC 使用率。对于我们不符合顺铂条件的患者，目前正在评估免疫治疗药物，目前正在进行的试验结果可能会在不久的将来导致这些患者的范式转变，以及符合顺铂条件的人群本身。另一点需要注意的是，存在永久时间偏差的可能性，其中患者患有 NAC 的严重不良反应并且无法接受 RC，因此自动排除在本研究中的分析之外。先前的数据表明，此类事件约占接受 NAC 患者的 2% [  34   ]。我们无法从我们的研究人群中提供这些数据。

结论

尽管存在这些限制，我们的结果代表了最大的多中心合作之一，评估了 NAC 使用与 RC 后围手术期并发症之间的关联，并增加了越来越多的证据支持在 BCa 中使用 NAC。此外，我们高度遵守 EAU 报告并发症的建议。此外，与之前系列报告的常规报告相比，NAC 的使用率要高得多。与执行前期 RC 相比，RC 之前的 NAC 不会导致 CDC 总体或主要并发症的增加。在本研究纳入的中心，NAC 的使用率在过去十年中逐渐增加，而围手术期并发症的发生率并未相应增加。这要求避免认为 NAC 会增加围手术期发病率，