打破奥希替尼耐药困境！第4代EGFR肺癌新药登场

好消息！奥希替尼耐药的患者迎来全新的“续命”方案！

三代靶向药（奥希替尼）耐药是很多接受靶向治疗的肺癌患者面临的困境，因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，疗效并不乐观，全球都在加紧研发破解耐药后产的4代靶向药物及全新的联合治疗方案。

据统计，奥希替尼耐药的患者通常会出现以下突变：

奥希替尼耐药的患者通常会出现突变类型

而在今年的世界肺癌大会上（WCLC），2款破解奥希替尼耐药的全新联合方案及2款强效的4代EGFR抑制剂横空出世，给病友们带来新的曙光！

一、近50%患者肿瘤明显缩小！奥希替尼+赛沃替尼成功打破耐药困境！

奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前还没有获批的靶向药。

在今年的WCLC大会上，奥希替尼联合赛沃替尼的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。（注：赛沃替尼是阿斯利康与和记黄埔联合研发的口服、强效、高选择性性MET抑制剂，目前已在中国获批上市）

在这项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。

截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达（ORR）49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达（ORR）52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失！详细疗效数据请见下表：

好消息是，目前这一全新的联合治疗方案正式在国内获批临床实验，这意味着，国内的病友也有机会接受美国同步的前沿治疗方案。奥希替尼耐药的患者如果做了基因检测，一旦存在MET扩增耐药突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部。

二、80%患者获益！明星组合JNJ6372+拉泽替尼数据惊艳！

Amivantamab（阿米万他单抗，JNJ6372，RYBREVANT）是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，可有效针对耐药的EGFR和MET突变及扩增。Lazertinib（拉泽替尼） 是一种高选择性、具有强大入脑活性的第三代 EGFR抑制剂，可有效激活EGFR突变、T790M 和脑转移病灶。

这款明星组合疗法已在EGFR耐药的非小细胞肺癌中显示出巨大潜力！根据 代号为CHRYSALIS-2 试验的最新结果，阿米万他单抗联合拉泽替尼加卡铂和培美曲塞在 EGFR 突变耐药的非小细胞肺癌患者中显示出了令人鼓舞的反应。

值得一提的是，参加这项研究的患者之前接受了多达3种EGFR靶向药，其中70%（n=14）都是接受了3代药物奥希替尼耐药的患者。

结果显示：在所有患者（N = 20）中，客观缓解率（ORR）为 50%，临床受益率（CBR）为 80%；

在基线脑转移患者（n = 10）中，客观缓解率（ORR）为 50%，临床受益率（CBR）为 80%。

这意味着，对于既往耐药的患者，即便多种治疗方案失败，即便是出现了脑转移，这款联合疗法也能发挥强大的抗癌效果，让一半患者获益肿瘤缩小30%以上！

三、强效4代EGFR抑制剂JIN-A02锋芒初现！

JIN-A02是一种新型的、可口服的、高效靶向非小细胞肺癌中的 EGFR C797S 突变的第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在双突变或三突变EGFR（ex19del/T790M或ex19del/T790M/C797S）的临床前模型中显示出有效的抗肿瘤活性）。

2022年WCLC大会上公布了这款4代药物的临床前研究数据，显示出了巨大的潜力。在小鼠模型中，JIN-A02 可显着抑制肿瘤生长；在39 天导致显着的肿瘤消退。

这些临床前研究表明，JIN-A02是一种潜在的同类最佳的第四代EGFR 抑制剂，具有高效力和选择性。JIN-A02 对 EGFR C797S 突变（包括单和双 EGFR 突变）显示出强大的活性。JIN-A02有望为先前EGFR 靶向治疗进展的患者提供治疗机会，我们期待这款药物早日开展人体临床实验。

四、4代EGFR抑制剂BBT176初步人体实验数据公布

BBT-176 是一种可逆的 ATP 竞争性抑制剂，可靶向复杂的EGFR突变，已在临床前研究中显示出较好的抗肿瘤活性。

2022年WCLC大会上，公布了BBT-176的1期临床研究初步数据。

结果显示：截至 2022 年 3 月 10 日，共有 18 名患者接受了 BBT-176 治疗。5名患者存在EGFR耐药三重突变（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S）。接受BBT-176治疗后，2名患者的肿瘤缩小相关，2名携带外显子 19 del/T790M/C797S 三重突变的患者的靶病灶和非靶病灶均有缓解。

一代更比一代强！更多新一代药物在路上

除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在更多的第四代EGFR抑制剂上，包括BLU-945在内，还有多款药物在克服 C797S上初现曙光，这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。如TQB3804、DAJH-1050766等四代EGFR抑制剂都在进行临床实验，期待这些国研好药也能取得卓越的数据，造福患者。

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