【财经说药】异病同治新时代开启! “广谱神药”恩曲替尼究竟卖不卖得动？

紧跟上市爆款，分析后期临床研究情况，评估市场回报风险

根据全球癌症数据统计显示，2019年全球新增约1720万癌症病例，死亡患者约1000万人；2020年全球新增癌症病例约1930万，其中死亡患者约996万。2019年癌症已经成为仅次于心血管疾病的致死、致残、生命损失第二大病因。

现代人群癌症发病率不断走高，患病人数与治疗需求的增长持续考验着医疗技术与药物研发的创新能力；而随着医疗手段的发展，癌症患者三年/五年生存率也在逐渐上升。但当前在很多癌种中仍然无法实现患者的完全缓解，靶向药物的应用给肿瘤患者病程进展按下“延缓”键，同时也向现代医学提出了新的问题：现有治疗方案无效的晚期或转移性患者该怎么治疗？在经历过多线治疗后患者要重新回归支持治疗就此“躺平”吗？

不限癌种的“广谱”抗肿瘤药正在逐渐填补这片空白。

恩曲替尼胶囊是神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因编码的原肌球蛋白受体激酶TRK抑制剂，已获批治疗携带NTRK基因融合的多种实体瘤和有ROS1突变的非小细胞肺癌，近期在国内获批NTRK基因融合的实体瘤适应症。

根据现有科研证据，在乳腺癌、皮肤癌、肺癌及神经母细胞瘤等多种癌症中发现了TRK蛋白过表达现象，而在结直肠癌、肺癌、黑色素瘤等多种癌症患者的体细胞内发现了NTRK突变。

当NTRK基因的特定区域在染色体内或染色体间发生重排，随后与融合伴侣基因激酶结构域的序列连接，过度激活下游信号，可能导致细胞增殖失控从而发挥致瘤潜力。

图为NTRK融合在成人和儿童肿瘤患者中的分布与发生率，在乳腺癌、唾液腺癌和婴儿纤维肉瘤等罕见癌症中比较显著，而在结直肠癌、肺癌、黑色素瘤和神经胶质瘤等常见癌症中也有踪迹. 图片来源：doi: 10.1038/s41571-018-0113-0

针对特定基因型的治疗离不开基因检测技术在肿瘤检测中的逐渐普及，目前应用的NTRK突变检出技术包括传统TRK免疫组化法、原位荧光杂交(FISH)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)以及下一代测序方法(NGS)等。其中NGS由于高准确性又被应用为主流检出方法，在恩曲替尼临床研究受试者的筛选中，绝大多数患者出现NTRK基因融合的确定均通过NGS方法实现。

恩曲替尼实现的ORR 59%，其中患者完全缓解(CR)达到13%，同时病情缓解可持续数年，在恩曲替尼之前上市的TRK抑制剂罗拉替尼更是实现了75%的客观缓解率，其中22%完全缓解。对于已经没有治疗方案可选的转移或晚期肿瘤患者以及临床医生而言都将成为新的治疗希望。

除疗效外，恩曲替尼治疗的另一个关注点在于激酶药物的副作用，比较严重的不良反应包括充血性心力衰竭、中枢神经系统的影响、骨骼骨折、肝脏毒性、高尿酸血症、QT间期延长、视力障碍等。不过激酶抑制剂(TKI)的副作用普遍显著，与其他TKI相比恩曲替尼的副作用不算高发和严重，但如果第二代NTRK抑制剂能在增效(抗耐药)的同时减轻用药副作用，将成为继一代产品恩曲替尼、拉罗替尼之后新的广谱抗癌药重磅炸弹。

目前已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼属于一代NTRK抑制剂，在问世之初就凭借超高且持续的疾病缓解吸引了众多目光，TRKs也已成为重要的抗肿瘤靶点之一。

尽管疗效可观，现有TRK抑制剂的应用还是存在不可避免的“硬伤”：NTRK基因融合阳性的晚期患者可能会由于TRK结构域突变而对其产生获得性耐药。不过目前有研究表明第二代TRK抑制剂如LOXO-195、TPX-0005可能具有克服耐药的潜力，同时与其他激酶位点一同进行抑制也是抗耐药研发方向之一。

同样靶向TRK的药物还有Belizatinib(ALK、TRK抑制剂)、cabozantinib(卡博替尼，MET、VEGFR、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个靶点) altiratinib(MET、TIE2、VEGFR2、FLT3、TRK等多靶点)、AZ23(TRK抑制剂)、milciclib(PHA-848125，CDK、TRK抑制剂)、GNF-5837(TRK抑制剂)等。免疫抑制剂联用、双抗乃至多抗的研发以及泛靶点抑制剂药物的开发都是从基因层面抗癌的实际应用证据。

NTRK基因融合发生率目前没有确切的数据，有统计数据分析称估计值大约不足1%，其中儿童患者群体的发生率略高于成人患者。结合临床研究中选取的绝大多数是经治后的转移性肿瘤患者，恩曲替尼目前将应用定位在了后线治疗。有限的患病人群或许预示着现阶段恩曲替尼的很难实现广泛普及，但后线疗法治疗使疾病进展患者获得的客观持续缓解以及延长生存期所实现的生存获益，对于长期且艰难的抗癌事业而言同样是伟大的进步。

拉罗替尼75%的客观缓解率极大巩固了市场对于广泛抗癌药物的信心，根据美国原研药物定价计算，拉罗替尼胶囊年治疗费在260万人民币左右，国内尚无销售相关数据披露。结合定价和临床疗效的关系来看，恩曲替尼的优势在价格上比较显著，不过高达百万的年治疗费对于绝大多数患者来说也都是新的负担，针对二代药物的开发也许会成为一代NTRK抑制剂走下神坛的台阶。尽管NTRK抑制剂的应用目前仍然缺乏较为丰富的临床证据，但从以上两种药物的市场销售表现来看，广谱抗癌思路未来可期。

今年在中国上市的国产斯鲁利单抗另辟蹊径，避开PD-1单抗药物撞车重灾区的几个癌种适应症而成功获批用于经治失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型的实体瘤治疗还在为众人津津乐道；还有超级重磅炸弹Keytruda ®斩获十余种癌症中三十余种适用情形、同时还获批用于微卫星不稳定性高或存在错配修复缺陷的癌症和患有不可切除或转移性的高肿瘤突变负荷(TMB-H)的癌症两项广泛抗肿瘤适应症。

今年在中国上市的国产斯鲁利单抗另辟蹊径，避开PD-1单抗药物撞车重灾区的几个癌种适应症而成功获批用于经治失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型的实体瘤治疗还在为众人津津乐道；还有超级重磅炸弹Keytruda ®斩获十余种癌症中三十余种适用情形、同时还获批用于微卫星不稳定性高或存在错配修复缺陷的癌症和患有不可切除或转移性的高肿瘤突变负荷(TMB-H)的癌症两项广泛抗肿瘤适应症。

珠玉在前，随着靶向治疗的发展以及对于人体内调控通路研究的不断深入，癌症的治疗不再局限于肿瘤发病部位和组织学特征，广谱抗肿瘤药的发展实则将抗癌引入了癌症“对因治疗”的思路上，目前看来广谱抗癌药更多用于肿瘤患者疾病进展终末期，当目前可用的药物无法获得治疗效果，保守支持治疗无法再为患者提供疾病缓解，越来越多靶向突变的广谱抗癌药正在为患者筑起疾病与死亡之间的最后一道防线。

参考文献

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4. FDA官网最新版Entrectinib说明书信息

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6. Roche 2021年度财报信息

7. 英国NICE评估指导文件

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