血液中阿尔茨海默病生物标志物可预测术后谵妄

2022-08-12 10:18 古麻今醉

本研究结果对于开展POD的二级预防，对术前评估的高危人群给予针对性的、安全麻醉和更全面的监护策略，真正减少疾病负担具有重要意义。

术后谵妄（postoperative delirium, POD）以麻醉手术后出现的波动性意识和定向力障碍为特征，是术后神经认知障碍（Post-operative neurocognitive dysfunction, PNCD）的主要形式。

POD患者意识和定向障碍短暂消失后，相当一部分人认知功能损害呈持续性，转化为AD的风险可能高达12.7倍、术后1-3年的死亡风险增加，导致严重的疾病负担，美国谵妄的年平均花费已高达1520亿美元。已经成为麻醉、精神、外科等多学科共同关注的临床问题。在缺乏病因策略性治疗手段的现状下，通过敏感的生物标志物及早识别高危个体并给予安全麻醉策略、减少发病人口是降低疾病负担最有效的措施之一。

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2022年7月6日，哈佛大学医学院麻省总医院谢仲淙教授团队, 哈佛大学Beth Israel医院Edward R. Marcantonio教授及同济大学医学院麻醉与脑功能研究所申远教授团队合作，在国际著名期刊《美国外科学年鉴》(Annals of Surgery)在线发表了题为《术前血浆Tau-PT217 和 Tau-PT181与术后谵妄相关性》的研究论文。该研究首次表明，外周血检测的阿尔茨海默病 (Alzheimer’s dementia, AD) 核心神经病理标志物——磷酸化Tau蛋白水平与术后谵妄之间存在密切关联。

该研究选取了2016-2020年间在哈佛大学麻省总院行膝关节、髋关节或脊柱手术的65岁以上、正常认知功能的老年患者，于手术前一天留取外周血标本，采用纳米针式阵列蛋白组学检测器对血浆中的经典磷酸化Tau蛋白Tau-PT181和最近新确立的AD生物标志物Tau-PT217（第217个苏氨酸位点磷酸化）进行检测；并于手术后第1、第2天对受试者进行谵妄评估。结果表明，发生POD的老年手术患者，术前血浆中Tau-PT217和Tau-PT181浓度较非POD患者明显上升；术前外周血浆Tau-PT217（OR=2.05）与Tau-PT181（OR=4.12）的水平与POD的发生率和严重程度显著相关，外周血Tau-PT217和Tau-PT181升高是POD的独立危险因素，且Tau-PT217 血浆浓度与后者的相关性更强。

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图 1 POD患者术前外周血Tau-PT217、Tau-PT181水平均较非POD患者增高（A）；术前外周血Tau-PT217、Tau-PT181水平可准确预测术后POD发生风险

POD的病理机制十分复杂，其中术前神经退行性改变是最主要的易患因素。临床上已观察到AD与POD风险之间的交叠：AD患者手术后罹患POD的风险较认知功能正常的手术老人增高，动物实验也发现PND动物模型存在显著的AD神经病理改变，如Tau蛋白异常磷酸化。过磷酸化Tau蛋白被公认为是反映AD核心病理改变——神经纤维缠结的生物标志物，已有大量研究证据支持脑脊液磷酸化Tau蛋白，如Tau-PT181（第181个苏氨酸位点磷酸化）水平可敏感诊断早期AD患者，因此或可作为POD的理想生物标志物。

但是，脑脊液Tau蛋白检测受有创性制约，无法应用于临床；而外周血Tau蛋白由于浓度很低，难以检测，因此该指标的应用价值一直未受到重视。本研究采用了新型纳米针技术对外周血样本中的微量磷酸化 Tau蛋白进行检测，大大提高了敏感度和检测精度。该纳米针传感器临界尺寸小于 100 nm，比常见的纳米小球检测器小50 到500倍；每根纳米针均为独立分子生物传感器，可以对分析物进行精确定量分析。

“与现有Digital ELASA (Simoa) 技术相比，纳米针可检测低至10-15mol/L浓度的蛋白含量，且仅需2-5 微升上样量，灵敏度更好、检测成本更低，非常适用于检测外周血中微量蛋白如 Tau-PT217 和 Tau-PT181等的含量”，本文第一作者、哈佛大学麻省总院麻醉生物标志物研究中心主任梁峰博士介绍。 26351660260002050

图 2 纳米技术测定Tau-PT217和Tau-PT181.

Tau-PT217是近来AD研究领域的热点生物标志物之一，已有临床研究表明Tau-PT217可精准预测AD患者颅内淀粉样斑块和神经纤维缠结的严重程度，但在术后谵妄中的表现尚不清楚。本研究发现外周血 Tau-PT217 和 Tau-PT181 均与术后谵妄显著相关，且Tau-PT217水平预测效率更高（AUC= 0.969）。这一结果提示，外周血 Tau-PT217水平确可作为POD的候选生物标志物；更为重要的是，该结果进一步证实了POD发病机制与AD神经病理机制之间的交叠，处于AD临床早期或临床前期（仅有生物标志物异常而无症状或仅有轻微临床症状）的老年个体，是POD的高风险人群。

本研究结果对于开展POD的二级预防，对术前评估的高危人群给予针对性的、安全麻醉和更全面的监护策略，真正减少疾病负担具有重要意义。未来我们将利用已建立纳米针技术继续探索外周生物标志物与其他中枢神经系统疾病发生发展的关系，开发更加精准敏感的检测指标，为疾病的早诊早治提供科学线索。本研究亦入选麻省研究所（Mass Research Institute）2022年8月最佳研究。

文章的其他作者包括哈佛大学麻省总医院的Kathryn Baldyga, Ashok Khatri, Shawn Choi, Jeanine Wiener-Kronish , Oluwaseun Akeju, Brandon M. Westover, Kathryn Cody.，以及NanoMosaic Qimin Quan.

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