学术先声丨案例报告：ALK重排的浸润性肺腺癌向肺肉瘤样癌转化一例

肺腺癌是最常见的肺癌组织亚型，浸润性肺腺癌是一种预后不良的肺腺癌亚型。ALK基因是一种致癌驱动基因，在5% - 6%的肺腺癌患者中发现ALK重排。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被证明可以改善ALK融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。然而，ALK TKI耐药是不可避免的，组织学转化是NSCLC TKI耐药的原因之一。ALK重排肺腺癌伴组织学转化的报道很少。

近日，山东省立第三医院呼吸科与先声诊断医学团队合作，首次报道了一名携带ALK重排的浸润性肺腺癌患者，ALK TKI耐药后组织学转化为肉瘤样癌，转化后检测ALK融合、MET扩增和TP53突变。该患者转化后受益于靶向治疗联合化疗，为发生肉瘤样癌转化的患者提供可能的治疗选择。该案例报告发表于Journal of Cancer Research and Clinical Oncology杂志（IF=4.553）[1]。

病例分享

一名36岁女性于2020年2月因咳嗽2个多月入院。患者无吸烟史，无家族史，无遗传倾向。胸部及腹部增强CT示右肺上叶占位性病变，双肺小结节，部分胸椎及肋骨多发高密度影，提示肺癌、双肺多发转移及骨转移。根据世界卫生组织(WHO) 2021版诊断为浸润性肺腺癌，免疫组化示 CK-7(+)，TTF-1(+)，Napsina (+)，P63(+)，Syn(-)，Muc3 (-)，CK20(-)，MUM-1(-)，ER(-)，Ki67阳性率20%，分期为cT2N3M1（根据AJCC第8版，图1）。采用穿刺组织通过高通量测序（NGS）检测到EML4-ALK融合。于2020年4月1日口服色瑞替尼（Ceritinib，450 mg qd）。根据RESIST 1.1评价最佳疗效为部分缓解（PR）。6个月后CT示右肺上叶病变较前大，提示肿瘤进展。然后，加入贝伐珠单抗（600 mg d1），2个周期后，11月15日见右肺病变继续扩大，遂将治疗方案调整为阿来替尼（600mg bid）和贝伐珠单抗（600mg d1）。  

图1. 右肺上叶第一次穿刺活检(A-D)和第二次病理活检(E-G)的组织病理学染色(×100)。

A，HE; B，TTF-1; C，CK-7; D，Napsin-A; E，HE; F, CK; G, Ki67。

2020年12月29日CT示右肺上叶肿物较术前大。再次活检，免疫组化结果显示CK(+)、CK7(-)、TTF-1(-)、Napsin-A(-)、CK5/6(-)、P40(-)、CGA(-)、Syn(-)、Ki67阳性率为60%，符合肉瘤样癌（图1）。NGS基因检测显示EML4-ALK融合（AF 34.8%）、MET扩增（n=9）和TP53 R248Q突变（AF 24.14%）（图2）。给予阿来替尼（600 mg bid）、白蛋白紫杉醇（400 mg d1）和顺铂（40 mg d1-d3）。3个周期后，CT扫描显示右肺上叶肿块小于之前评估的肿块。6个周期后胸部CT显示病情进展。随后患者接受了1次局部放疗， 于2021年8月13日进一步进展。患者于2021年9月10日死亡，总生存期（OS）为19个月。治疗时间线和治疗期间胸部CT扫描的变化如图3所示。

图2. 二次活检肿瘤组织的NGS检测。

A，EML4-ALK融合; B，MET扩增; C，TP53R248Q突变

图3. 患者接受治疗期间的时间线和胸部CT扫描

讨论

具有驱动基因激活的肺腺癌对激酶抑制剂高度敏感，但患者不可避免的会出现耐药。当TKI耐药时，EGFR突变的肺腺癌可能转变为小细胞肺癌或其他神经内分泌癌。向肉瘤样癌转化是EGFR TKI耐药的一种罕见机制。ALK重排腺癌的组织学转变也有报道，包括转变为小细胞肺癌或肉瘤样癌。

在我们的病例中，随着时间的推移和治疗过程，病理模式发生了变化，肿瘤的基因突变也发生了变化。肺肉瘤样癌（PSC）是一种罕见的NSCLC亚型，预后差。研究报告称，约1/5的PSCs患者中ALK和MET基因显示协同激活，并且高比例的肉瘤样转化病例具有MET激活。基于所有这些发现，我们假设MET扩增可能与我们病例的病理转化有关。PSC预后差，治疗选择有限。肉瘤样转化后，本例患者受益于ALK TKI联合化疗5个月。

结论

总之，我们首次报道了一例ALK重排的浸润性肺腺癌患者ALK TKI耐药后组织学转变为肉瘤样癌，MET扩增可能是其原因。转化后患者受益于靶向治疗联合化疗，是肉瘤样癌转化患者的一个有前途的治疗选择。 END 

参考文献： [1]  Xie X, Chen X, Luo N, Qi Y, Li M, Feng X. Transformation of invasive lung adenocarcinoma with ALK rearrangement into pulmonary sarcomatoid carcinoma [published online ahead of print, 2022 Apr 15]. J Cancer Res Clin Oncol. 2022;10.1007/s00432-022-04022-0. doi:10.1007/s00432-022-04022-0 撰写丨 Ningning 编辑、排版丨SX