【科研成果速递】嗅觉丰富环境可改善术后神经认知障碍

关键要点

· 临床及临床前研究共同揭示了嗅觉功能障碍与术后神经认知障碍的关联及可能机制

· 非药物手段——嗅觉丰富环境可减轻麻醉/手术诱发的小鼠嗅觉及认知功能损害

术后神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorder, PND）是老年手术患者最常见的术后并发症之一，也是麻醉、精神、老年等各专科共同关注的热点问题。神经退行性病理改变是PND的重要易患因素，PND的病理机制与老年性痴呆（Alzheimer’s disease, AD）存在很大交叠。更为重要的是，与AD相似，PND迄今为止尚无有效治疗或预防的药物。

嗅觉功能下降是AD早期症状之一，嗅觉功能是否与手术/麻醉后认知损伤存在关联呢？近期，麻省总医院、徐州医科大学以及同济大学麻醉与脑功能研究所合作，对这一问题展开了基础实验和临床观察。研究结果于2022年7月18日在线发表于《美国外科学年鉴》(Annals of Surgery，IF：13.787)。     

该研究以非心脏手术的老年患者为临床观察对象，在术前及术后1周进行成套的神经心理学测试以及嗅觉阈值、嗅觉辨别能力测定。结果发现，相比于手术后认知功能稳定的老年患者，发生PND的患者术前嗅觉辨别能力下降、嗅觉阈值下降，显示嗅觉功能受损；且嗅觉功能的差异在术后1周仍然存在。这一结果提示，术前和术后嗅觉功能损伤与麻醉手术后认知功能损害存在关联。

进而，研究团队在PND动物模型上对上述发现展开基础实验，希望进一步揭示麻醉手术与嗅觉功能之间的相互影响及其机制。结果显示，麻醉/手术除了导致显著的学习记忆能力损害，如进入目标箱时间延长、错误箱次数增加、目标箱内停留时长缩短等，还导致小鼠嗅觉上皮细胞厚度显著降低、嗅觉标记蛋白（OMP）以及神经生长相关蛋白43（GAP43）水平也显著降低；伴随海马PSD95和突触素水平下降。此外，麻醉/手术可显著升高小鼠血浆以及嗅觉上皮细胞IL-6的含量；而采用IL-6的中和性抗体或敲除IL-6基因，可显著逆转由麻醉/手术诱导的嗅觉上皮层OMP、GAP43水平降低；同时IL-6的中和性抗体还可挽救麻醉/手术打击导致的海马PSD95及突触素水平的降低以及小鼠学习记忆能力的损伤。

更值得关注的是，该研究团队针对嗅觉与PND展开了干预性实验，采用21天的嗅觉刺激作为丰富环境手段，不仅能显著逆转小鼠术后学习记忆能力的损伤，还使麻醉/手术导致的小鼠嗅觉上皮细胞厚度、OMP以及GAP-43水平降低得到显著逆转。

这一系列临床观察及临床前研究数据提示，嗅觉功能下降与PND的发生风险存在较为密切的联系，或可作为PND的筛查手段；更为重要的是，作为一种安全、经济、便捷的干预手段，嗅觉刺激可使麻醉手术导致的认知功能损害症状得到逆转，并从机制上证实了该干预手段的有效性。这些发现将为开发安全有效的PND干预策略提供重要的科学线索。以此为基础，未来在更大样本的临床队列中展开嗅觉干预疗效的验证，将有望缓解目前PND治疗难的临床困境。

该论文一经发表即得到了研究领域的关注，被选为麻省研究所(Mass Research Institute) 2022年7月份最佳研究，第一时间在官网站上进行了报道。麻省研究所高度评价该研究紧密联系临床问题，不仅深入研究发病机制，更创新性探索了非药物治疗手段，并特别指出该研究具备临床快速转化的价值。

本研究在国内外麻醉领域研究者的密切合作下完成，麻省总医院访问学者张策医生（现任职厦门大学）、徐州医科大学附属医院韩园医生（现任职复旦大学附属眼耳鼻喉科医院）以及麻省总医院访问学者刘晓军医生（现任职南方医科大学）是该研究的共同第一作者；麻省总医院的谢仲淙教授、徐州医科大学的曹君利教授以及同济大学麻醉与脑功能研究所申远教授（现任职上海交大附属上海市精神卫生中心）为本文的共同通讯作者。其他作者包括哈佛大学麻省总医院访问学者谭红（现任职上海交通大学），哈佛大学麻省总医院Yuanlin Dong, Yiying Zhang, Feng Liang, Hui Zheng, 哈佛大学布莱根妇女医院的Greg Crosby和Deb Culley (现任职宾西法尼亚大学)。

图1 嗅觉富足环境减轻麻醉/手术诱发的嗅上皮OMP和GAP43水平降低及学习记忆能力下降

图2 机制图: 麻醉/手术导致嗅觉功能及学习能力损伤的机制（A）；嗅觉刺激或IL-6抗体/IL-6敲除减轻麻醉手术导致的行为和分子生化改变（B）

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