文献查新 | 硬膜外麻醉与镇痛对老年手术患者远期预后的影响

来源：友谊麻醉

• 摘要

目的：探索硬膜外麻醉与镇痛对老年胸腹部大手术患者远期结局的影响。

方法：该研究是一项多中心随机对照研究患者的远期随访。患者年龄60-90岁、拟行胸腹部大手术的患者随机接受硬膜外-全麻复合麻醉+术后硬膜外镇痛或单纯全身麻醉+术后静脉镇痛。主要终点是总体生存率，次要终点包括肿瘤特异性生存率、无复发生存率、无事件生存率。

结果：1712例患者纳入远期随访分析，肿瘤患者占92%。中位随访时间66月（四分位间距，61–80月）。主要终点中，硬膜外-全麻复合麻醉组853例患者中355例（42%）死亡、单纯全身麻醉组859例患者中326例（38%）死亡，组间总体生存率无明显差异（校正风险比[hazard ratio，HR] 1.07 [95% CI 0.92-1.24]；p=0.408）。次要终点中，肿瘤特异性死亡硬膜外-全麻复合麻醉组患者为327/853例（38%）、全身麻醉组患者为292/859例（34%），肿瘤特异性生存率组间无明显差异（校正HR 1.09，95% CI 0.93-1.28；p=0.290）；复发或死亡硬膜外-全麻复合麻醉组患者为401/853例（47%）、全身麻醉组患者为389/859例（45%），无复发生存率两组间无明显差异（校正HR 0.97，95% CI 0.84-1.12；p=0.692）；随访期间新发肿瘤、非肿瘤新发严重疾病、复发或死亡硬膜外-全麻复合麻醉组患者为466/853例（55%）、全身麻醉组患者为450/859例（52%），无事件生存率两组间也无明显差异（校正HR 0.99，95% CI 0.86-1.12; p=0.815）。

结论：对于接受胸腹部大手术的老年患者，与单纯全身麻醉和术后静脉镇痛相比，采用硬膜外-全麻复合麻醉和术后硬膜外镇痛未改善术后远期生存状况。麻醉医生可以根据患者情况和临床偏好选择麻醉和术后镇痛方法。

• 引言

肿瘤发病率和死亡率在持续增长，是全球排名第二的致死原因。据全球癌症统计，2018年新增癌症病例1810万例，与此同时，有960万人死于癌症。手术是肿瘤治疗的重要手段。然而，尽管在肿瘤科学和外科手术方面取得了突破进展，肿瘤患者的预后却仍然欠佳。

复发/转移是癌症死亡的主要原因。肿瘤复发/转移是否发生，很大程度上取决于机体抗肿瘤转移能力与残留肿瘤细胞种植、增殖和促进血管生成能力之间的平衡。然而，麻醉和手术可能会对这种平衡产生不利的影响。例如，全身麻醉中使用的挥发性麻醉剂和阿片类药物可能会抑制免疫功能，从而可能促进肿瘤转移。此外，手术本身不可避免地会释放癌细胞进入循环系统，并抑制细胞介导的免疫功能，这会直接或间接地促进肿瘤细胞生长。

硬膜外麻醉和镇痛可减少麻醉药和阿片类药物的消耗、改善术后镇痛、促进早期恢复；更重要的是，它们能减弱与手术相关的应激反应和炎症反应，从而维持细胞的免疫功能。事实上，在动物手术研究中使用神经阻滞可以显著减少荷瘤大鼠的肿瘤转移。然而，临床研究的结果不一。目前，大多数的研究是回顾性研究。需要前瞻性研究来进一步阐明区域阻滞麻醉对肿瘤患者的长期影响。

该研究的前期研究是多中心随机对照试验，1802例老年非心脏大手术患者随机接受硬膜外-全麻复合麻醉或单纯全身麻醉。近期研究结果表明：硬膜外-全麻复合麻醉可减少麻醉药物和阿片类药物的消耗，改善术后镇痛，减少术后谵妄发生率。值得注意的是，超过90%的患者接受了肿瘤手术。该研究的目的是探讨硬膜外-全麻复合麻醉与单纯全身麻醉相比是否能提高患者的长期生存率。

• 研究方案

研究设计：本研究是对参加前期"两种麻醉-镇痛方案对老年患者术后谵妄发生率的影响：多中心、随机、对照研究(ChiCTR-TRC-09000543 -001/NCT01661907)"病人的远期随访研究(伦理批准号:2014[744],Clinicaltrial.gov注册号:NCT03012945)。

研究对象：本研究的研究对象为参加前期多中心随机对照试验“两种麻醉与镇痛方案对老年患者术后谵妄发生率的影响（项目编号：PUCRP-001）”的1802例患者。

• 干预措施

• 远期随访

1.术后5年内每年一次，末次随访时间2019年9月30日。

2.随访内容

原发肿瘤：原发肿瘤的术后复查和治疗情况。

新发肿瘤：指明确与原发肿瘤病理类型不同且需要干预/手术治疗的肿瘤。

其他非肿瘤新发严重疾病：指在术前合并内科疾病基础上新发生的疾病，如急性心肌梗死、脑卒中等。需要住院/手术治疗。

生存情况死亡患者记录死亡时间和死亡原因。

认知功能（TICS-m）和生活质量评估（WHOQOL-BREF量表）：术后3年存活患者。

失访：指在记录末次随访到日期（包括既往电话随访及病案查询所得日期）。

3.评价指标

主要指标：总体生存率。

次要指标：肿瘤特异性生存率，无复发生存率，无事件生存率。

其他指标：亚组分析，对患者的年龄、性别、身体体重指数、Charlson合并疾病指数、手术类型、手术部位、肿瘤类型、TNM分期、研究中心、术后抗肿瘤治疗等进行亚组分析，并检测分组与这些预选因素的交互作用。术后3年存活患者认知功能评估，术后3年存活患者生活质量评估（WHOQOL-BREF量表）。

• 研究结果

前期研究共随机分组1802例患者，1720例患者完成研究参加术后随访，其中8人被招募两次进行不同的手术，保留第一次手术信息，最后对1712例患者进行长期随访分析（单纯全身麻醉组859例、硬膜外-全麻复合麻醉组853例）。末次随访时间为2019年09月30日，共47（3%）例患者失访。在术后3年有38（3%）例拒绝接受认知功能评估，27（2%）例拒绝接受生活质量评估。中位随访时间为66月（四分位间距，61–80月）。

图1 研究流程图

1712名患者中，1574（92%）例患者接受了肿瘤手术。两组间基线资料中，硬膜外-全麻复合麻醉组患者术前高血压发生率较低，其余基线资料包括病理诊断恶性肿瘤的比例、TNM分期、性别、年龄、术前化验、术前合并症、ASA分级和心功能分级等在单纯全身麻醉组和硬膜外-全麻复合麻醉组之间无明显差异。

在围手术期，硬膜外-全麻复合麻醉组使用吸入性麻醉剂（氧化亚氮和/或七氟醚)、阿片类药物更少，使用血管升压药更多。硬膜外-全麻复合麻醉组患者的术中平均动脉压均值较低，但心率较高。术后，硬膜外-全麻复合麻醉组患者带管入ICU比例较低，使用舒芬太尼更多但吗啡更少，术后7天内谵妄发生率较低。其他方面包括手术部位、麻醉时间、手术时间以及术中其他用药（异丙酚、糖皮质激素等）和术中输血等两组间无明显差异。

两组患者的总体生存率差异无统计学意义。853例硬膜外-全麻复合麻醉组患者中355（42%）例死亡，859例单纯全身麻醉组患者中326（38%）例死亡（多因素校正危险比[hazard ratio，HR] 1.07 [95% CI 0.92-1.24]；p=0.408）。

次要终点中，肿瘤特异性生存率、无复发生存率、无事件生存率两组间差异无统计学意义。亚组分析结果表明，对于总体生存率，未发现分组（硬膜外-全麻复合麻醉组比单纯全身麻醉组）与任何预先选定的因素存在显著交互作用。

图2 全部患者总体生存曲线

图3 全部患者森林图

术后3年存活患者，认知功能（TICS-m）评分两组间差异无统计学意义（p=0.209）。生活质量（WHOQOL-BREF）评分在生理健康领域和心理状态领域硬膜外-全麻复合麻醉组高于单纯全身麻醉组（均数差分别为1.9，95% CI 0.4-3.4，p = 0.015；和1.6，95% CI 0.1-3.1，p= 0.033）；但改善程度太小，临床意义并不明显。

• 结论

对于接受胸腹部大手术的老年患者，与单纯全身麻醉和术后静脉镇痛相比，采用硬膜外-全麻复合麻醉和术后硬膜外镇痛未改善术后远期生存状况。麻醉医生可以根据患者情况和临床偏好选择麻醉和术后镇痛方法。