联合用药喜忧参半，首款靶向KRAS抑制剂能否突破商业化瓶颈？

撰文丨medium   

编辑丨于靖

日前，2022世界肺癌大会（WCLC2022）在线上和奥地利的维也纳同时开幕。  

在此大会上，安进公布了Sotorasib（Lumakras）与免疫疗法联用的详细数据——PD-(L)1抑制剂联用组合表现出了不可忽视的肝毒性；SHP2抑制剂联用组合中部分患者达到100%的疾病控制率（DCR）。  

在近来商业化停滞的背景下，喜忧参半的数据最终会将这款里程碑式的药物带向何方？ 

01 攻破“不可成药”靶点

KRAS靶点颇具历史气息，自1984年在人类肺癌中确认其为癌症驱动基因以来的38年间，挑战成功的药物也不过只有安进的Lumakras。

作为RAS蛋白家族的一员（其他还有HRAS、NRAS），KRAS信号传导对细胞生长及存活有着重要作用。多个高致死率癌症中可见KRAS突变——80%-90%胰腺癌、32%肺癌、41%结直肠癌是由KRAS突变而引起。

前景虽好，但得不到的终归是“大饼”。RAS蛋白呈光滑的球形结构，除了与GTP/GDP的结合位点，表面缺乏可与小分子结合的“口袋”，另外，小分子药物想要突破RAS对GTP的高亲和力，使得其保持在失活态也是比较难的。

转折点在2013年。KevanM. Shokat团队突破性地发现，KRAS-G12C突变体蛋白表面存在一个“口袋”，不光可以与小分子药物结合，还可结合后维持失活构象。

这一发现赋予KRAS-G12C成药的可能，使安进成为第一家摘到果实的药企。2021年5月，安进的Lumakras获美国FDA附条件上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

名为CodeBreaK100的II期研究数据是获批的关键，也是后来组合疗法用以对照的标本。

相比一线治疗失败后的其他治疗手段，Lumakras将客观缓解率（ORR）提高一倍多，达到37.1%，无进展生存期（PFS）提升41%，达到6.8月。此外，治疗的中位缓解持续时间 (DOR）为11.1个月，DCR达到80.6%。

但治疗相关不良事件（TRAE）的发生率69.8%（88/126例）却令人侧目。其中，3级及以上AE发生比例为29.6%（26/126）。

出于收益-风险的平衡，FDA要求安进关于Lumakras做上市后试验，以评估更低剂量是否也可达到类似临床效果。

02 组合疗法喜忧参半

为追求更大的市场，安进试图将Lumakras推往一线，并扩展其他适应症。而在已有适应症上，为达到更高的疗效与安全性，组合疗法成为一个可行策略。

业界关心两个问题：（1）组合方案比Lumakras单药治疗的疗效更好吗？（2）获益能否胜过与之而来的风险？答案中寓含了Lumakras未来的命运，是更上一层，还是止步不前。

（1） PD-(L)1组合：无法忽视的肝毒性

PD-(L)1抑制剂被广泛用作肿瘤领域的联合基础，而临床前证据表明，PD-(L)1抑制剂或可与Lumakras产生协同作用，以增强CD8阳性T细胞浸润并抑制肿瘤生长。

然而最新结果却让人失望，在I/II期CodeBreak 100和CodeBreak 101试验中，研究人员审查了接受Lumakras联合pembrolizumab（Keytruda）或atezolizumab（Tecentriq）治疗的疗效与安全性。主要终点是安全性，次要结果是ORR、DOR、DCR和药代动力学。

与单药治疗数据进行对比，PD-(L)1组合的疗效远未达到预期，但更致命的是该组合出现了严重的肝毒性反应。

在纳入的58名患者中，39名（67%）曾经接受过抗PD-(L)1疗法的治疗。一半患者先接受21天/42天的Lumakras治疗，然后再接受PD-(L)1抑制剂治疗；另外一半同时接受两类药物联合治疗。

在同时接受K药和Lumakras的患者中，当以高剂量给药Lumakras时，3级肝毒性甚至一度达到100%（720mg组，n=2）。尽管队列中样本量很小，但仍然表现出了较低的Lumakras起始量可以减少肝酶升高的倾向。同时导入（lead-in）给药表现出了相比同时给药更低的肝毒性。

安进的研发主管David Reese强调该组合的DOR达到了惊人的近18个月，尽管lead-in中较低剂量给药有较好的表现，但受制于样本量，并不能确定在更大样本中，可以比单药治疗表现更好，更何况，肝毒性的问题无法忽视。

（2） SHP2组合：燃起希望

相比PD-(L)1组合的愁云惨淡，与RAS上游效应蛋白抑制剂SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗表现出了一些希望。

在CodeBreaK100临床I/II期试验当中，研究人员发现酪氨酸激酶受体的变异是造成患者对Lumakras产生抗性的常见机制。安进对RMC-4630组合方案进行了探索。

经研究者评估，在接受过/未接受过KRAS-G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，ORR分别为27%和50%。而在未接受过KRAS-G12C抑制剂治疗的6位患者中，有3例PR（50%），3例SD（50%），即达到了100%的DCR。

早期数据中，该组合在KRAS-G12C突变的实体瘤中表现出安全且耐受良好的特性，而在本次试验中，未出现4级TRAE，在100/140mg组中，各有一位患者经历了DLT。

由数据看出，未使用KRAS-G12C抑制剂的NSCLC组的治疗效果相比单药治疗更好。安进透露，II期研究将在未使用KRAS- G12C抑制剂的转移性NSCLC患者中更进一步研究SHP2组合的有效性和安全性。

03 未来是悲观的吗？

欲戴王冠，必承其重。作为一款突破性的药物，Lumakras背负了太多的期望。但现实却令人沮丧。

在第二季度财报发布之时，安进不得不承认Lumakras的商业发展已经停滞，销售额略有增长，不过低于华尔街预期。美国硅谷银行证券分析师在一份报告中指出，医生处方增长变缓或为原因。

从单药来看，2022边第一季度销售额增长27%，第二季度大幅度放缓，仅增幅8%。而在从WCLC2022公布的Lumakras组合疗法的数据来看，PD-(L)1抑制剂和Lumakras同时使用已不具备可能，lead-in治疗还待观望，但肝毒性是很大的问题。

与RMC-4630联用有较好的效果，但是局限于先前未接受过KRAS-G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中。在所有NSCLC患者中，该疗法ORR下降至27%。虽然目前相关试验尚处于临床早期阶段，但目前看来，SHP2抑制剂有望成为KRAS抑制剂最合适的组合搭档之一。

另外，值得注意的是，Lumakras加速批准的确认试验CodeBreaK200——将Lumakras与化疗药docetaxel治疗KRAS G12突变型NSCLC的数据进行了比较，结果预计将在今年下半年公布。

Mirati公司研发的Adagrasib紧跟其后，从现有数据来看，Adagrasib和Lumakras在NSCLC中的肿瘤缓解率看起来并没有太大的不同，但Mirati在结直肠癌（CRC）中的早期疗效似乎比安进在试验中取得的效果更好。

如果Adagrasib能在PDUFA日期（12月14日）前获批，或将撼动Lumakras的市场地位。此前，分析师将Lumakras的全球预计年销售额从3.47亿美元下调至3.26亿美元。

Lumakras的未来不能说是悲观，但如果没有一剂“强心剂”，短时间内或许还是会处于“站不稳”的境地。

参考资料：

1、FDA Approves Sotorasib for KRAS G12C–Mutated NSCLC

2、UPDATED: In a fresh disappointment, Amgen spotlights a major safety issue with KRAS combo  

3、Sotorasib Plus SHP2 Inhibition Elicits Promising Preliminary Activity in KRAS G12C–Mutated NSCLC  

4、安进官网

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