替雷利珠单抗单药III期研究达到主要终点，肝癌一线治疗格局是否有变？

8月9日，百济神州宣布，全球3期临床试验RATIONALE 301研究达到主要终点，在治疗一线不可切除的肝细胞癌（HCC）成人患者中，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，展示出在总生存期（OS）上的非劣效性。替雷利珠单抗的安全性与以前的研究一致，没有新的不良反应被报道。该研究共纳入了来自美国、欧洲和亚洲的600多名患者。

替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1抗体。替雷利珠单抗的Fc段经过基因工程的改构，所以，当它在跟巨噬细胞的Fcγ受体结合的时候，能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而降低T细胞的耗竭，加强细胞免疫的功能，这是其跟其它抗体比较的一个特点。另外，替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率，彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。

RATIONALE -301是一项全球性的III期随机、开放标签、多中心研究，评估与索拉非尼相比，替雷利珠单抗作为成人不可切除HCC患者的一线治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点是比较两个治疗组之间的OS。根据此次公布的数据来看，替雷利珠单抗单药治疗晚期肝癌的OS并不劣效于索拉非尼。此外，本研究还有一个关键的次要终点——ORR，暂未披露是否达到预期结果。

总的来说，此次替雷利珠单抗单药一线治疗肝癌的研究结果取得阳性结果，不免让人想到CheckMate-459研究。同样是PD-1获批单药二线后探索一线用于晚期肝癌的III期临床，结果却天差地别。但是不得不说的是，RATIONALE -301吸取了CheckMate-459研究的经验，试验设计属于非劣效性研究，这也可能是本研究取得阳性结果的一大原因。

关于基于这项研究结果，替雷利珠单抗能否获得FDA批准用于肝癌一线，还有待商榷。虽然这项研究是一项全球性的III期，但研究具体结果尚未披露。尤其是，在肝癌系统治疗迅速发展的当下，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已逐渐取代索拉非尼成为肝癌一线治疗的标准方案。单药PD-1单抗对比索拉非尼，从现有的临床治疗方案上来说，并不存在明显优势，尤其是替雷利珠单抗只显示出不劣效于而非优于索拉非尼的OS数据。

除了OS数据外，本研究的另外一个关键次要终点ORR同样值得关注。随着针对肝癌治疗的不断发展，我们可以看到，中晚期的肝癌患者同样有机会接受手术切除，达到“治愈”的效果，即我们常说的“转化治疗”。在临床实践中，从转化切除的角度考察系统性治疗方案，客观缓解率(ORR)是重要的考量因素，较高的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，无疑更利于后期治疗。就目前来说，仑伐替尼的ORR，是目前肝癌靶向治疗药物中最突出的，也是临床上使用比较多的转化治疗药物。根据既往PD-1单药治疗晚期肝癌的数据显示，ORR一直局限在15%~20%左右。而根据RATIONAL-208研究结果，替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌的ORR仅为13.8%。因此，替雷利珠单抗单药想要超越仑伐替尼，还是存在一定难度，期待后续数据的公布。

替雷利珠单抗此前已被获批用于晚期肝癌的二线治疗，此次III期研究取得阳性结果，尽管是非劣效性结果。替雷利珠单抗目前已被纳入医保，单药治疗年费用仅需14790元（70%报销比例），相比索拉非尼而言价格更低，可使患者的经济负担进一步减轻。我国肝癌患者基数大，疾病负担重。综合考虑疗效和价格，笔者认为，替雷利珠单抗在国内获批肝癌一线适应症的可能性还是比较大的，我们也期待这一研究的详细结果尽快公布。

参考资料：

BeiGene announces positive global phase 3 trial results fro PD-1 inhibitor tislelizumab in first-line unresectable hepatocellular carcinoma. News release. BeiGene. August 9, 2022. Accessed August 9, 2022.

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