汤善宏教授团队解读特殊现象：CHB患者NAs停药后，HBsAg清除率为何在东西方人群中存在差异？

作者/李春燕1，  张仕华2 ， 汤善宏1

西部战区总医院，消化内科1， 郫都区人民医院2

近期，西方国家的研究发现慢性乙型病毒性肝炎（CHB,Chronic viral hepatitis B）患者长期口服核苷（酸）类似物[Nucleos（t）ide analogues，NAs]治疗停药后，在随访过程中部分患者可发生HBsAg自发清除，这一发现引起了广泛关注。但后面在纳入东西方不同人群的研究中呈现不同的结果。2017年德国Berg教授在Hepatol上发表的一项研究，观察以西方人群为主的非肝硬化HBeAg阴性患者停用富马酸替诺福韦酯（TDF，Tenofovir）后的长期反应，结果显示：停止长期TDF治疗可能会出现HBsAg的清除甚至血清学转化；但2019年，加拿大Liem在Gut上发表一项研究，观察亚裔人群为主的CHB患者停用NAs后的持续反应，结果显示：停用NAs对于HBsAg的清除作用有限，特别是在治疗前为HBeAg阳性的患者。对于这两项研究：东西方人群在长期使用NAs达到HBV DNA抑制，而后停止使用NAs对于HBsAg清除率存在差异，为什么会出现这样的结果呢，其机制又是什么？

停止核苷（酸）类似物药物后

HBsAg清除率存在不同结果的研究

第一项前瞻性、多中心、随机对照研究是德国莱比锡大学诊所的Berg等开展的，该研究纳入42名接受TDF治疗至少4年并达到HBV DNA抑制大于3.5年，无肝硬化HBeAg阴性的德国患者，其中88.1%的患者为白种人。将他们随机分配为TDF停药组（n=21）和继续TDF治疗组（n=21），停药组有15名患者、继续治疗组中有2名患者检测了基因型。其中，停药组15名中有11名（73%）患者为基因D型。结果显示：TDF停药组患者在48周、96周和144周，分别有2名（9.5%）、3名（14%）和4名（19%）患者出现HBsAg清除，而继续TDF治疗组无HBsAg清除患者。另外，TDF停药组在停药后96周有1例（5%）患者出现HBsAg血清学转换（anti-HBs出现阳性），停药后144周有3例（14%）患者出现HBsAg血清学转换；而在继续TDF治疗组，144周内无HBsAg血清学转换患者。当然，TDF停药组最后有8名（38%）患者出现了HBV DNA的波动，需重新接受NAs治疗。以上结果提示在HBeAg阴性的非肝硬化患者中，停止长期TDF治疗可能会出现HBsAg的清除和血清学转化。

第二项研究是2019年加拿大多伦多总医院肝病中心Liem等人开展的一项单中心、随机、开放标签的IV期临床试验研究。该研究共纳入67例患者，除2例患者外，其余患者均为亚裔。其中40例（60%）患者在开始NAs治疗前HBeAg阴性，HBV DNA不能检测出的时间大于36月，而剩下的27例（40%）患者在开始NAs治疗前HBeAg阳性，但在试验前12月完成了HBeAg血清转换，HBV DNA不能检测出的时间也大于12月。平均NAs单药治疗7.3年。患者按2：1随机分组，45例（67%）患者被随机分配到NAs停药组，22例（33%）患者继续NAs治疗组。

在72周的随访中，只有2例患者出现HBsAg清除，每组各1例。停药组实现HBsAg清除的是一名66岁亚裔女性，治疗开始时HBeAg阴性，基线抗HBe阳性，基线HBsAg为2.8 log IU/mL。继续用药组实现HBsAg清除的是一名59岁白人男性，患者治疗开始时HBeAg阴性，基线时抗HBe阴性，基线时HBsAg为0.1 log IU/mL。

随访72周后，停止NAs的患者中有38%（17/45）需恢复治疗：其中1例（6%）是因为HBeAg复阳，12例（70.5%）是因为HBV DNA升高＞20000 IU/mL，还有4例（23.5%）是因为病毒学和生化学复发。结论：这项由亚洲人组成的队列研究表明：停止NAs对于HBsAg的清除作用有限，特别是在治疗前为HBeAg阳性的患者。

亚洲患者停药后出现HBsAg自发清除现象少见，明显低于西方国家人群，考虑有两个可能的原因：一个是种族和感染时间的差异，另一个是在第二项多伦多试验中，40%的患者治疗前HBeAg呈阳性，而德国试验中所有患者治疗前HBeAg呈阴性。

对此，在2020年加拿大多伦多总医院肝病中心的Hirode教授等人开展了一项国际性、多中心、多种族队列研究，纳入1541例长期使用NAs停药后的HBeAg阴性患者，其中87.6%是亚洲人，11.3%是白种人，中位随访时间18.4（波动：7.9-39.4）个月。结果显示：当根据基线特征分层后发现，停药后HBsAg清除率在白种人中为36.5% [95%CI 26.0-49.5%]，亚裔人中HBsAg清除率为10.6% [95% CI 8.1-13.7%]，多因素回归分析显示HBsAg清除在白种人群中显著高于亚洲人群（比例）（P＜0.001）；结束治疗时HBsAg＜100 IU/mL的患者，停药后HBsAg清除率明显高于结束治疗时HBsAg≥100IU/mL的患者（P＜0.001）。其中分析不同种族停药后HBsAg的清除率差异可能源于HBV基因型、传播方式和感染持续时间等混杂变量的差异。

HBV慢性感染者的特点在东西方的差异

考虑到东西方人群停止长期NAs药物治疗后，HBsAg自发清除率的差异可能因为获得HBV感染的年龄、感染方式、HBV基因型和HBeAg血清学转换上的不同引起，故对其进行进一步阐述。 

1 HBV感染的年龄和方式在东西方的差异

在亚太地区，HBV的主要传播以出生时的垂直（围产期）传播或儿童早期的水平传播为主。而在我国，HBV以母婴传播为主，多发生在围产期，通过HBV阳性母亲的胎盘、血液和体液传播，特别是HBeAg阳性、HBV DNA高水平母亲的新生儿更易发生母婴垂直传播。亚洲人的另一传播来源是通过家庭携带者的家庭内水平传播，故亚太地区感染HBV的年龄较小。

与亚洲人相比，在西北欧等低流行地区，HBV感染大多是在较晚的年龄获得的，20-29岁人群的慢性HBV发病率最高，并且水平传播（主要是血液或性接触）是这些低流行国家的主要感染途径。

因此，从HBV感染的年龄和方式上可以看出：亚太地区感染HBV的平均时间可能要长于西方。婴幼儿时感染HBV病毒后，针对病毒的细胞免疫、体液免疫均较弱，而成年后对感染HBV病毒后有较强的免疫能力，这可能是抗乙肝病毒治疗停药后，HBsAg自发清除差异的重要原因。

2 HBeAg血清学的差异

亚太地区与其他地区相比，HBeAg阳性率较高，并且HBeAg血清转换延迟。HBeAg阳性患者持续HBV复制，会导致细胞更新速度加快，导致肝纤维化和恶性转化的程度更高。而目前对于停用NAs后HBsAg清除的研究大多集中于HBeAg阴性患者，对于HBeAg阳性患者达到停药标准后停药是否会出现HBsAg的清除，以及既往HBeAg阳性而后出现阴转或血清学转换的患者，是否会影响停药后HBsAg的清除，还需进一步验证。

3 感染HBV基因型的差异

目前可鉴定出至少9种（A型至I型）HBV基因型和1种未定基因型（J型），一些基因型又可分数种基因亚型。不同的基因类型具有不同的地理分布及不同的临床特点。西方国家以A型和D型为主，亚洲地区以B型和C型为主。A型和D型于儿童期或成人中传播，而B型和C型都于围产期传播。与B型相比，C型HBeAg阳性期延长，使用NAs治疗后HBsAg清除率更低，对于干扰素的应答率更低，发生肝癌的风险更高。A型患者对IFNα治疗的反应最好，故A型患者HBeAg转换和HBsAg清除率更高。与以基因B型或C型为主的亚洲人相比，以基因D型为主的白种人在停止NAs后HBsAg清除的机会更大。可以看出：不同基因型患者的疾病严重程度、HBV感染过程和治疗结果存在差异，致使不同基因型对停药后HBsAg的清除也存在不同。但不同基因型是否对停止治疗后HBsAg自发清除存在影响，需要更大规模的研究进一步证实。

停药的指征及

影响停药后HBsAg清除的因素

在2021年APASL（The asian pacific association for the study of the liver）关于慢性乙型肝炎患者停用NAs的指南中提出：

🔹对于HBeAg阳性患者需满足：1、治疗时间≥3年；2、稳定的HBeAg血清转换（至少连续两次检测HBeAg阴性和抗HBe阳性，间隔至少6个月）；3、在至少间隔6个月的连续两个时间点用标准和敏感的PCR检测无法检测到血清HBV DNA。

🔹对于HBeAg阴性患者需满足：1、治疗时间≥3年；2、在至少间隔6个月的连续两个时间点用标准和敏感的PCR检测无法检测到血清HBV DNA。

对于HBsAg停药后的影响因素，一项研究提出：用药后达到检测不出HBV DNA的时间更短（＜12周）、治疗期间HBsAg降低更大（＞1 log10）、结束治疗时HBsAg水平＜100IU/ml、停止治疗后无病毒学和临床复发、复发后无再治疗是停药后HBsAg清除的有利条件。该项研究发现，临床复发患者未治疗的HBsAg清除率是再治疗患者的7.34倍，可能原因是临床短暂复发未治疗的患者可充分发挥免疫控制，以实现功能性治愈。

总  结

NAs虽然不能清除cccDNA，不能有效降低HBsAg水平，但可以有效的抑制病毒复制，也可以降低肝脏组织的炎性坏死和纤维化，甚至可以逆转已存在的纤维化或肝硬化，预防或延缓疾病进展，降低（不能消除）肝硬化或非肝硬化患者的肝癌风险，从而增加HBV相关肝病患者（如肝硬化、失代偿性肝病或慢加急性肝衰竭）的生存率。

对于目前长期治疗达到病毒有效抑制后（尤其是HBeAg阴性患者），停止NAs治疗获得更高HBsAg清除率的现象，可能是因为病毒抑制后停药引起了T细胞数量增多和功能恢复，HBV特异性CD8+T细胞和NK细胞对病毒抗原重新起作用。其具体机制还需进一步研究。

鉴于与西方人群相比，东方人群在停用NAs后较低的HBsAg清除率，且存在停药后病毒学和临床复发等多种不良因素，我们需进一步证实亚洲人群是否适合停药，以及什么因素影响了亚洲人群停药后HBsAg清除。而且，对于停药患者，我们还需密切观察是否会出现病毒性突破，从而导致肝损害、肝硬化进展及肝衰竭或肝癌的发生。基于此，我们需谨慎选择停药的时机，同时在停药期间密切监测患者病毒学、生化等指标，寻找停药后HBsAg清除率高的人群，研究高复发患者的危险因素及预测复发的有效生物标记物，以制定更加科学的停药指征，使患者获益。

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1.Berg T, Simon K G, Mauss S, et al. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study [J]. J Hepatol, 2017, 67(5): 918-24.DOI：10.1016/j.jhep.2017.07.012.

2.Liem K S, Fung S, Wong D K, et al. Limited sustained response after stopping nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B: results from a randomised controlled trial (Toronto STOP study) [J]. Gut, 2019, 68(12): 2206-13. DOI:10.1136/gutjnl-2019-318981.

3.Hirode G, Chol  H S J, Chen C H, et al. Off-Therapy Response After Nucleos(t)ide Analogue Withdrawal in Patients With Chronic Hepatitis B: An International, Multicenter, Multiethnic Cohort (RETRACT-B Study) [J]. Gastroenterology, 2022, 162(3): 757-771. e4.DOI：10.1053/j.gastro.2021.11.002

4.Kao J H, Jeng W J, Ning Q, et al. APASL guidance on stopping nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B patients [J]. Hepatol Int, 2021, 15(4): 833-51.DOI：10.1007/s12072-021-10223-5.

5.Jeng W J, Chen Y C, Chien R N, et al. Incidence and predictors of hepatitis B surface antigen seroclearance after cessation of nucleos(t)ide analogue therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B [J]. Hepatology, 2018, 68(2): 425-34.DOL:10.1002/hep.29640.

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