坦索罗辛有利于SWL 后排出残留碎片

辅助坦洛新作为冲击波碎石术后肾结石药物驱除疗法的随机试验

    冲击波碎石术 (SWL) 的辅助药物排出疗法 (MET) 存在争议。由于计算机断层扫描 (CT) 的使用有限，结石游离率 (SFR) 被高估。在这里，我们使用 CT 评估 SFR 评估 SWL 后坦索罗辛对肾结石的影响。对适合 SWL 的肾结石患者进行了一项随机对照试验 (NCT05032287)。在第 1 次 SWL 治疗后，患者被分配接受坦洛新 0.4 mg 或安慰剂，从 SWL 的第一天开始每天一次，持续 3 个月或无结石。主要结果是 SFR，定义为残留碎片 (RF) ≤ 3 mm (3C-SFR)。坦洛新组和安慰剂组的 3C-SFR 分别为 73.8% 和 59.6%（p = 0.03)。坦索罗辛组和安慰剂组的中位 (IQR) 疼痛评分分别为 3 (3, 5) 和 5 (3, 6) ( p  = 0.04)，然而，SWL 后并发症和附加镇痛所需的差异无显着性组之间的差异。坦洛新组中位无结石时间为 30 天（95% CI：27.29-32.71），安慰剂组为 36 天（95% CI：31.01-40.99），HR = 1.42（95% CI：1.02-1.98） . 与安慰剂相比，坦索罗辛具有更可逆的副作用（p  = 0.03）。在我们的研究中，在 SWL 后使用坦索罗辛作为 MET 有助于排出残留的碎片。坦索罗辛缩短了达到无结石的时间，降低了疼痛评分。然而，与安慰剂相比，坦索罗辛不影响附加的 IV 镇痛剂并且具有更可逆的副作用。

SWL 是一种可在门诊进行的肾结石和输尿管结石的无创治疗。SWL 使用冲击波产生碎石。SWL 后残留在肾脏中的结石碎片 (RF) 可能成为结石再生的病灶。SWL 的成功（评估为无结石率 (SFR)）取决于碎石机类型、冲击参数、结石大小、结石位置和结石成分；此外，患者的习惯和使用的镇痛剂类型 ]。SFR 和 RF 的定义和评估工具仍然是一个有争议的问题。  术语“临床上无意义的”残留碎片 (CIRF) 用于 SWL [ 4   ]后直径小于 2-5 毫米的无症状残留物。肾-输尿管-膀胱 KUB X 线无法检测到小于 5 mm 的小碎片，和/或超声检查、高估结石大小和依赖于操作者，是临床医生评估 SFR 最常用的工具。因此，诊断的金标准是非对比计算机断层扫描 (NCCT) [   5   ]。根据我们的经验，NCCT 对肾功能受损患者结石位置检测的敏感性为 100%。一些辅助疗法如钙通道阻滞剂、α 受体阻滞剂、类固醇、非甾体抗炎药、水合作用、强制利尿以及倒置疗法/治疗性敲击用于促进 SWL 后结石碎片的通过 [   7   ,   8   ]。药物排出疗法 (MET) 是 SWL 后输尿管结石常用的辅助治疗方法。尽管大量随机对照试验 (RCT) 和多项荟萃分析支持使用 a 受体阻滞剂，但现有的高水平证据存在争议，并引发了 MET 用于 SWL 后残留片段通过的问题 [   9   ] . 基于 CONSORT 2010 声明的 MET 随机对照试验质量低 [   10  ]。荟萃分析显示发表偏倚的可能性。因此，需要采用严格的方法进行大规模临床研究。在最近的一项随机对照试验荟萃分析中，坦洛新可提高 SFR；缩短结石清除时间并降低疼痛强度和 steinstrasse 发生率。然而，在大多数纳入的研究中，更敏感的 NCCT 并未评估 SFR [   5   ]。这可能会高估真实的 SFR。在美国，只有 25% 的 SWL 患者在 SWL 后一年内接受了 CT。在此，我们在单盲安慰剂对照 RCT 中评估坦索罗辛在肾结石小于 20 mm 的患者中的疗效，使用 NCCT 作为评估 SFR 的金标准诊断工具，试图遵守大多数 CONSORT指导方针。

患者和方法

这是一项注册的单盲随机对照试验 (NCT05032287)，机构研究委员会批准号：R.18.01.21。纳入标准是 2019 年 9 月至 2020 年 4 月期间年龄 ≥ 18 岁且肾结石≤20 毫米或肾盏结石≤15 毫米且适合 SWL 的患者。患者有过敏史、禁忌症或近期使用史（在我们的试验排除了 α 受体阻滞剂、多颗（多于 2 颗）结石、2 颗结石不在同一部位或使用 JJ 支架的情况。在第 1 次 SWL 会议后，符合条件且同意的参与者以 1:1 的比例分配到坦洛新或安慰剂组，从 SWL 的第一天开始每天一次接受 0.4 mg 坦洛新或安慰剂，为期 3 个月或无结石。随机序列是用计算机生成的程序生成的。只有患者对治疗类型不知情。已获得所有患者的完全知情同意。本研究中涉及人类参与者的所有程序均符合 1964 年赫尔辛基宣言及其后来的修正案。所有患者均在门诊基础上进行了基线超声扫描和 KUB X 线检查。低剂量 NCCT 使用 64 多排 CT 机（Brilliance CT；飞利浦医疗系统 Nederland，veenpluis 4-6，荷兰）旋转时间 = 0.75 s，管电压 = 120 kV，管电流 = 220 mA，间距 = 0.984，矩阵 = 512)。扫描是在屏气期间获得的，从横膈膜上方开始，在耻骨下方结束。根据原始数据，以 2 毫米的增量重建 3 毫米厚的切片。使用 NCCT，分别通过测量长度和宽度的最大值或总和来计算结石的长度和宽度（使用骨窗进行精确测量）。通过计算组织窗口处结石的 3 个感兴趣区域的平均值来评估按亨斯菲尔德单位 (HU) 计算的平均结石密度。皮肤到石头的距离 (SSD) 是通过平均从石头到皮肤的 3 个固定的水平、垂直和对角线距离来测量的。

SWL 使用带有集成 US 的 Dornier 碎石机 S（Dornier MedTech，Weßling，Germany）进行，从 12 kV 的功率开始，然后逐渐增加到 17 kV。此外，使用的电磁 Dornier Gemini Lithotripter（Dornier MedTech，Wessling，Germany）从 5 kV 的功率开始，然后逐渐增加到 11 kV。在这两种碎石机中，冲击波速率为 80 脉冲/分钟，每 100 次冲击波功率增加一步。最大冲击次数为 3000 次冲击/会话。会话的最大数量为三个会话。SWL 仅由两名外科医生（EAM、EAE）在最资深的专家 SWL 外科医生和三级专业泌尿外科中心（SKZ）的 SWL 部门负责人的监督下进行。疗程前 10 分钟静脉推注 60 mg 酮酸（酮咯酸 30 mg/2 mL 安瓿，Amriya，Alexandria，埃及）与杜冷丁（杜冷丁 25 mg/mL 安瓿英国药典 2002；Misr，开罗，埃及）作为 IV 备用镇痛剂是我们的治疗方案。在 SWL 手术后，患者坐在两张桌子上 Cetal ®（扑热息痛 500 毫克，EIPICO，埃及斋月 10 日）/每天 3 次，持续 3 天，使用 Ketolac 30 毫克安瓿作为 IV 备用镇痛剂. US 正负 KUB X 射线（SWL 疗程后 2 周）用于评估无结石状态。如果没有找到 RF，则立即进行 NCCT。对于其他人，进行 3 个月的 NCCT。主要终点是 3 个月 SFR，衡量为无结石患者的比例，定义为 RF ≤ 3 mm (3C-SFR) [   12   ]。RFs 直径计算为最大片段或所有 RF 直径的总和。也没有评估 NCCT 在 3 个月时 (0C-SFR) 有任何残留碎片的证据。我们将 CIRF 定义为最大直径≤3 mm 的无症状残留物和最大直径 > 3 mm 的 CSRF。我们选择这个直径是为了与以前发布的系列相媲美。次要结果是并发症发生率评估，使用经过验证的 0-10 数字疼痛评定量表 (NPRS) 比较 SWL 期后的疼痛和 IV 附加药物的需要。≥ 90% 的可变药物拥有率被用作对所用药物的依从性的分界点 [   13   ]。我们将肉眼血尿定义为持续肉眼血尿超过 3 天。执行符合方案分析，包括所有符合治疗并完成随访的随机患者。零假设假设坦洛新和安慰剂对结石通过的影响没有差异。

该研究的功效是通过使用 G*Power 程序（德国杜塞尔多夫大学杜塞尔多夫大学）来计算的，以根据之前的荟萃分析 [   14   ] 确定足够的样本量，该荟萃分析表明坦索罗辛可提高 24% 的结石清除率。使用具有准确度模式计算的先验检验和 0.24 的卡方检验效应大小约定，α 误差概率为 0.05，为 235 名患者的总样本量提供 94% 的功效和预期的 10% 退出率。使用适用于 Windows 的 IBM SPSS Statistics 22.0 版（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行统计分析。通过使用卡方检验、Student's  t检验、Mann-Whitney- U检验进行统计分析。p值< 0.05 被认为具有统计学意义。进行多变量逻辑回归分析以确定 SFR 的潜在预测因子。Kaplan Meier 分析用于根据干预组确定 SWL 后无结石的时间，其显着性由对数秩检验确定。

结果

共有 248 名患者符合我们的纳入标准。在随机分配的 235 名患者中，有 4 名患者在结石进入输尿管时未接受分配的干预。如 CONSORT 流程图所示（图   1  ），由于无法负担的不良反应导致的不合规患者被排除在最终分析之外。两组的患者数据和结石特征没有显着差异（表  1  ）。

关于 SWL 后并发症、Clavien-dindo 并发症等级及其处理；坦洛新组和安慰剂组之间没有发现显着差异（表  2  ）。就患者总数而言，有 13 名患者（6%）出现发热，其中只有 2 名患者需要静脉注射抗生素。肉眼血尿有 10 例（4.6%），只有 1 例需要膀胱冲洗和输血。4名患者（1.9%）出现肾血肿；所有这些都被保守地管理。7 名患者 (3.2%) 发生 Stienstrasse，其中 3 名 (1.4%) 需要住院接受输尿管镜检查。其余采用保守治疗。关于主要结果，坦洛新组和安慰剂组的 SFR 为 RF ≤ 3 mm (3C-SFR)，分别为 73.8% 和 59.6% ( p  = 0.03)。坦洛新组和安慰剂组的结石游离率（0C-SFR）分别为 43% 和 15%（p  < 0.01）。坦洛新组和安慰剂组的中位数（四分位距 [IQR]）数字疼痛评定量表 (NPRS) 分别为 3 (3, 5) 和 5 (3, 6) ( p  = 0.04)。然而，在坦洛新组和安慰剂组中，附加镇痛剂的需求分别为 19.6% 和 22.6%（p  = 0.22）（表  2  ）。通过单变量分析影响成功的因素，我们发现干预臂、结石部位、长度、宽度和密度是具有统计学意义的变量（p  = 0.027，p  = 0.005，p  = 0.014，p  < 0.002，p  < 0.004分别）。使用 Cox 回归，干预臂、结石部位和密度也是具有统计学意义的变量 [风险比 (HR) (95% CI) = 2.4 (1.3–4.5) p  = 0.006, 1.5 (1.1–2.1) p  = 0.01 , 2.3 (1.2–4.3) p  = 0.013 和 1.0 (1.0–1.0) p  = 0.02]。第一次 SWL 治疗和最终 NCCT 时间之间的随访期中位数 (IQR) 为 22 (14, 37) 和 30 (18, 38) 天，p  = 0.18。坦洛新组中位无结石时间为 30 天 (95% CI 27.29–32.71)，安慰剂组为 36 天 (95% CI 31.01–40.99)，HR = 1.42 (95% CI 1.02–1.98)，p  = 0.03（图   2  ）。

讨论

SWL 是一种上尿路结石的无创治疗方式，具有良好的健康相关生活质量评分 [   15   ]。然而，通过结石清除率评估的 SWL 疗效可能无法达到其他侵入性较小的泌尿外科，如逆行肾内手术或较大结石的经皮肾镜取石术结果 [   16   ]。因此，通过修改碎石机的类型、冲击次数、速度和能量、结石定位和患者位置等技术因素，人们付出了巨大的努力来优化 SWL 结果。此外，适当的患者和结石放射密度选择 [   17   ]。王等人建议将结石密度的临界值 > 900 HU 用于预测 SWL 结果 。SWL 分解肾结石后，最终结石通过输尿管的清除和清除类似于输尿管结石的自发通过 [   19   ]。绝大多数高质量 RCT 并未发现 MET 对提高输尿管结石通过率的益处。这与低质量试验荟萃分析的结果形成对比。德康宁克等人。得出的结论是，即使对于 5 至 10 毫米的远端输尿管结石，MET 有益的证据也很低。然而，最近的欧洲 (EAU) 和美国 (AUA) 泌尿外科协会指南建议使用 α 受体阻滞剂，这是最常用的药物排出疗法之一，用于治疗 5 至 10 毫米的远端输尿管结石。关于该试验的主要终点，坦洛新组 (73.8%) 与安慰剂组 (59.6%) 相比，3 个月时的结石清除率 (3C-SFR) 显着更高，p  = 0.03。在他们的 RCT 中，Naja 等人。发现坦洛新可改善 SWL 后对单个不透射线肾结石的 RF 清除率 94 对 75% ( p  = 0.007) [   23   ]。我们的低 SFR 可能是由于在 Naja 研究 [   15   ] 中下盏石的数量较多，大约 50% 与 0%，这可能是我们的研究限制之一。报告的 SWL 用于下极结石的 SFR 为 25-95%。因此，大多数泌尿科医生更喜欢使用泌尿外科而不是 SWL，即使对于 < 1 厘米的结石也是如此。

 在另一项 RCT中，坦索罗辛在 SWL 后 91.3 与 74.6%（ p < 0.05）相比，增强了输尿管和肾结石 RF 的排出。另一方面，坦洛新在比较对照、坦洛新、多沙佐星作为 SWL 治疗孤立性肾结石后的辅助治疗的 RCT 中未能达到统计学意义，SFR 分别为 84%、92% 和 90% ( p  > 0.05) [ 25 ] . 单发性肾结石 SWL 后坦索罗辛和安慰剂的结石清除率分别为 80% 和 76.2% ( p  = 0.79) [ 26 ]。SFR的差异可能归因于不同的SFR定义及其评估工具，除了我们的RCT，没有试验使用NCCT作为SFR诊断工具。坦索罗辛缩短了达到 SWL 成功所需的总天数（35.53 ± 19.47 对 47.22 ± 23.64；p  = 0.006）[   23   ]。 在 Georgiev 等人的研究中，坦索罗辛与 39 天与 71 天（p < 0.001）的结石碎片消除间隔显着降低有关。随机对照试验 [   24   ]。与对照、坦洛新、多沙唑星相比，平均排出时间分别为 7.3 ± 2.7、5.3 ± 2.6、6.8 ± 2.8 周。坦洛新与对照 ( p  = 0.002) 和多沙唑星 ( p  = 0.026) 相比显着缩短时间，对照和多沙唑星 ( p = 0.685）。在这项 RCT 中，我们发现坦洛新组的中位无结石时间为 30 天（95% CI 27.29-32.71），安慰剂组为 36 天（95% CI 31.01-40.99），HR = 1.42（95% CI 1.02） –1.98)。相反， 在 Elkoushy [ 2 ]进行的 RCT 中，坦洛新和安慰剂之间的清除时间没有显着差异（分别为 5.3 ± 1.2 周和 9.1 ± 1.9 周， p = 0.10）

关于患者报告的结果，坦洛新组的中位数 (IQR) 数字疼痛评定量表 (NPRS) 较低 ( p  = 0.04)。然而，我们发现坦索罗辛组和安慰剂组对附加静脉镇痛剂的需求分别为 19.6% 和 22.6% ( p  = 0.22)。  在其他 RCT [ 23   ,   26   ]中，坦索罗辛的视觉模拟量表评分显着降低。Zaytoun 等人。描述了 α-受体阻滞剂（坦索罗辛和多沙唑嗪）与对照组之间的统计学显着差异。在本次随机对照试验中，坦洛新组 5 名患者因不良反应停药，因射精异常（n  = 2）、虚弱（n  = 1）和体位性低血压（n  = 2）而被排除在最终分析之外。对于依从性好的患者，坦洛新组的副作用是可以忍受的，并且在安慰剂组中发生了 13% 和 3% 的副作用（p  = 0.03）。关于 SWL 会话并发症，两个研究组之间在 steinstrasse、再次入院或辅助程序方面没有发现显着差异。这与其他试验[   23、25、26   ]一致  。  虽然这是一项 RCT，但仍有一些局限性；不是双盲研究，只有患者对研究组不知情，约 50% 的结石位于下萼片可能会影响结石清除，约 30% 的结石的 HU > 1000 可能会影响碎石。

结论

使用坦索罗辛（一种选择性α-受体阻滞剂）作为 SWL 后的药物排出疗法有助于排出残留的残留碎片。Tamsulosin 缩短无石的时间，降低疼痛评分。然而，与安慰剂相比，坦索罗辛不影响附加的 IV 镇痛剂并且具有更可逆的副作用。