耐药难题亟待四代要破解，世界肺癌大会传来新进展！

EGFR突变是中国肺腺癌患者中最常见的驱动基因突变。靶向治疗极大延长EGFR突变患者的生存期，然而耐药是始终困扰着患者的难题。为此2022年世界肺癌大会（WCLC 2022）设有“克服EGFR抑制剂耐药”专题，报道了两种第四代靶向药物的最新进展。

第三代EGFR靶向药简介

EGFR靶向药是目前晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者的标准一线治疗（初治），靶向药有高效低毒的特点，极大改善了患者的生存期，使晚期EGFR突变患者的生存期由化疗时代的一年多增长到现今的三年以上。

目前EGFR靶向药已经先后开发了三代，并均已进入临床应用，医保也可以报销。三代药物介绍见下表：

第一代

代表药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

特点：可逆的ATP竞争性抑制剂，主要抑制常见的EGFR 19del和L858R突变

主要耐药突变：EGFR T790M突变

第二代

代表药物：阿法替尼、达可替尼

特点：不可逆抑制剂，既可抑制常见EGFR突变也可抑制G719X等的罕见EGFR突变

主要耐药突变：EGFR T790M突变

第三代

代表药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼

特点：不可逆抑制剂，除了抑制常见EGFR突变外，还能抑制T790M突变

主要耐药突变：EGFR C797S突变、CCNE1扩增、MET扩增

第三代EGFR靶向药耐药难题

第一、二代药物治疗的患者耐药时约50%会出现EGFR T790M，以奥希替尼为代表的第三代药物可以很好地抑制T790M突变。

然而第三代药物依然面临耐药难题，且第三代药物的耐药机制较为复杂，主要有以下三种类型：

1. 靶内突变，就是EGFR基因本身的再次突变导致耐药，主要耐药突变就是C797S突变，占比近20%，奥希替尼用药时间越长发生率越高【1】；

2. 靶外突变，就是EGFR基因以外的基因发生突变导致耐药，主要是CCNE1扩增和MET扩增，占比均接近10%，奥希替尼早期耐药时较多见【1】；

3. 病理类型转化，这种相对少见，主要是非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，也有罕见的上皮间质转化。

图一 1线（1L）和2线（2L）奥希替尼不同耐药突变的累积发生率曲线【1】C797S是C797X中最常见的突变类型

目前正在研发的第四代EGFR靶向药正是针对C797S突变，今年WCLC报道了两种第四代EGFR靶向药的最新研究进展。

第四代EGFR靶向药物

BBT-176首次人体试验，疗效初现，安全可耐受

BBT-176是一种可逆的ATP竞争性抑制剂，先前的细胞和动物实验显示可抑制包括C797S在内的三重突变（19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S）。

I期临床研究【2】纳入既往接受过至少一种EGFR靶向药治疗的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176，剂量从20mg到600mg不等，直至病情进展或无法耐受毒性。

截至2022年3月10日，共有18例患者接受了BBT-176治疗。其中5例患者血液样本中检测出EGFR基因三重突变（19del/T790M/C797S或L858R/T790M /C797S）。

常见的不良反应有恶心（5例）、呕吐（3例）、腹泻（3例）、皮疹（4例）、瘙痒（2例）、淀粉酶升高（2例）、脂肪酶升高（2例）。目前为止，没有报告因治疗相关不良事件导致的剂量限制性毒性或治疗终止。≥3级治疗相关不良事件从320mg剂量开始出现；一些患者因为腹泻、恶心暂停用药。

5例患者（其中1例脑转移）进行治疗前、后液体活检数据评估，在3例患者中观察到EGFR突变等位基因频率降低（可以理解为浓度），包括罕见外显子19缺失（L747_K754delinsSPQ）和T790M突变。这些变化与其中两例患者的肿瘤缩小有关。2例19del/T790M/C797S三重突变患者的靶病灶和非靶病灶有缩小。所有5例患者仍在接受治疗，治疗时间均超过20周。

图二 患者用药剂量、年龄/种族、基线等位基因频率，用药后等位基因频率，肿瘤变化程度以及疗效评估（PR部分缓解、SD疾病稳定）【2】。

从临床试验的初步疗效看，BBT-176对C797S有一定抑制作用，部分患者肿瘤也有缩小，但未达到缩小超过30%的部分缓解标准，是剂量不足还是其他原因呢？此外BBT-176高剂量时的胃肠毒性可能也需要注意。研究者计划再进一步探索其有效性。

JIN-A02小鼠实验肿瘤完全消退

JIN-A02是一种新型、口服、靶向C797S突变的第四代EGFR靶向药，临床前研究显示，JIN-A02在EGFR双重突变或三重突变（19del/T790M或19del/T790M/C797S）模型中显示出较好的抗肿瘤活性。

为进一步验证JIN-A02的抗肿瘤活性，研究者使用人类EGFR突变过表达或EGFR野生型（WT）Ba/F3细胞系和来源于患者的EGFR突变细胞（PDC）系进行了体外细胞水平研究。在体内疗效检测实验中，还将EGFR三突变（19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）肿瘤细胞移植到小鼠体内【3】。

JIN-A02能有效抑制19del/T790M/C797S突变（IC50=51.0nM）和L858R/T790M/C797S突变（IC50=49.2nM）的Ba/F3细胞的活性。JIN-A02在双突变（19del/T790M：IC50=12.3nM；L858R/T790M：IC50=5.3nM）及单突变（19del：IC50=3.2nM；L858R：IC50=9.1nM）肿瘤细胞中的活性与奥希替尼相当。此外，JIN-A02也对罕见EGFR突变肿瘤细胞有效（19del/T790M/L718Q：IC50=102nM；L858R/T790M/L718Q：IC50=62.1 nM）。

注：IC50指半数抑制浓度，数值越小抑制力越强

JIN-A02在PDC中也显示出明显的抗肿瘤活性。在Yu-1097肿瘤细胞中，JIN-A02对EGFR 19del/T790M/C797S突变的抑制作用优于奥希替尼（JIN-A02：IC50=61.5nM vs 奥希替尼：IC50=3360nM），同时很大程度上保留了EGFR野生型（WT）A549细胞中EGFR WT的活性（IC50=742.4nM）,提示有利于降低不良反应。

在19del/T790M/C797S突变（Ba/F3细胞系）异种肿瘤移植小鼠模型中，每日给予JIN-A02（50mg/kg和60mg/kg、口服）可以显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为91.7%和95.7%。在YU-1097 PDC异种肿瘤移植模型中，给予JIN-A02（50mg/kg、口服）39天可导致肿瘤显著消退（TGI=132.9%），而接受每日一次奥希替尼（25mg/kg）治疗的小鼠的肿瘤生长无变化。JIN-A02在10mg/kg和50mg/kg时发挥抗肿瘤作用，呈剂量依赖性。所有治疗组均未观察到明显毒性。

JIN-A02的小鼠实验显示出对C797S可喜的疗效，同时对罕见的L718Q也有疗效，研究者计划将开展首个人体试验，以检测临床疗效和安全性。

写在最后

虽然奥希替尼耐药机制复杂，但随着一批第四代EGFR靶向药以及MET靶向药进入临床研究阶段，相信在不久的将来，难题将会克服，再次显著延长患者生存期。

参考文献

1. Nicole Zhang et al. MA07.03 - Real-world Landscape of EGFR C797X Mutation as a Resistance Mechanism to Osimertinib in Non-small Cell Lung Cancer. Presented at WCLC 2022.

2. Jin Seok Ahn et al. MA07.09 - BBT-176, a 4th generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: PK, Safety and Efficacy from Phase 1 Study. Presented at WCLC 2022.

3. Mi Ran Yun et al. MA07.08 - JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC. Presented at WCLC 2022.

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