肾细胞癌分子成像技术

肾细胞癌分子成像

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Yu, J.Q., Dou, Y. (2020). Molecular Imaging for Renal Cell Carcinoma. In: Libertino, J., Gee, J. (eds) Renal Cancer. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-24378-4_6

     分子成像如正电子发射断层扫描（PET）已广泛应用于临床肿瘤学。目前，F18标记的氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET / CT占所有分子成像程序的大部分。需要准确可靠的影像学研究，以使癌症患者适合分期制定治疗计划，并提供影像学参数和生物标志物，以最佳评估治疗反应。免疫疗法和靶向治疗已成为肿瘤治疗的实践标准。诸如PET之类的分子成像很可能在治疗选择和监测治疗反应中发挥更大的作用。五龙集团的PET的成功也受到一定的限制。特别注意开发新的示踪剂，以更好地评估肿瘤负担和免疫治疗反应。在本章中，我们将概述FDG PET（PET / CT）的临床用途，并简要讨论用于肾细胞癌（RCC）的新放射性示踪剂。

        肾细胞癌（RCC）约占所有成人癌症的3%，占所有原发性肾肿瘤的85%至90%。它是男性中第七大最常见的癌症，也是女性中第九常见的癌症。RCC的发病率随着时间的推移而上升，部分归因于现代成像技术的成功。Choudhary及其同事估计，当对不相关的适应症进行诊断性影像学检查时，偶然发现了50-60%的RCC[ 1 ]。小肾肿块的表征可以通过组织活检来完成，组织活检是侵入性的，具有已知的程序并发症，潜在的采样错误和轨道转移的问题。由于临床治疗不准确和无效，不常进行。非侵入性影像学检查有助于诊断、分期和监测治疗反应。迄今为止，FDG PET在RCC的初始检测和诊断中的作用仍然有限，有争议且不一致。NCCN 指南不建议这样做。然而，FDG PET似乎在检测远处转移和局部复发方面显示出一些希望，并且可能与其他横截面成像技术相辅相成。半定量 FDG PET/CT 成像可能有助于预测肿瘤分化和预后。具有检查点抑制的免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗。免疫治疗反应评估的标准标准有限，因为某些患者会出现反应延迟和初始假性进展。使用FDG PET/CT评估mRCC免疫治疗反应的数据很少。mRCC 的替代靶向疗法（如酪氨酸激酶抑制剂 （TKI））针对特定的生物分子或过程，以修改反应或信号转导。这些药物起到细胞抑制剂的作用，抑制生长，而不是诱导肿瘤消退。传统的成像技术（如CT和MRI）是基于尺寸的，在评估治疗后的早期变化方面不是最佳的。分子成像在评估这些细胞抑制剂的反应方面变得越来越重要。治疗前后PET扫描中FDG摄取的变化是TKI生物反应的有力指标。

      在本章中，我们将探讨 FDG PET (PET/CT) 目前在检测原发性 RCC、局部区域转移评估以及包括肝、肺和骨在内的远处转移评估中的应用。我们还将讨论 FDG PET/CT 的预后价值以及 FDG PET/CT 用于监测 mRCC 治疗反应的效用。原发性肾细胞癌诊断      多年前，肾癌曾被认为是一种单一疾病。现在已知肾细胞癌具有不同的组织学模式和不同的临床病程，这些病程似乎对治疗的反应不同 [2]。海德堡分类确定了五种不同的恶性亚型：透明细胞、乳头状、嫌色细胞、集合管和未分类的 RCC。良性肿瘤已细分为后肾腺瘤和腺纤维瘤、乳头状肾细胞腺瘤和肾嗜酸细胞瘤 [3]。大约 54% 的肾脏肿块是更具侵袭性的透明细胞癌 [2]。肾肿块的初步诊断通常通过超声、CT 或 MRI 进行。大多数病例是在针对其他适应症的手术过程中偶然发现的 [4]。CT 目前是 RCC 患者分期和检测转移的首选成像方式。这些对于预后评估和手术计划至关重要。通过部分或根治性肾切除术进行手术切除仍然是局部疾病的标准治疗方法。

    FDG PET提供有关疾病分子途径的独特信息。它已获得越来越多的癌症诊断认可。使用FDG PET的早期研究报告了检测原发性RCC的广泛准确性。Ramdave等人[ 5 ]研究了17名已知或疑似原发性肿瘤患者，发现15名患者为真阳性，1例为真阴性，1例为假阴性。五龙集团PET及CT的准确率相同（94%）。Goldberg等人也报告了类似的结果[ 6 ]。另外两项研究[ 7 ， 8 ]样本较大，包括53名和66名患者，结果不同。Aide等人[ 7 ]报告的敏感性，特异性和准确性分别为47%，80%和51%。Kang等人[ 8 ]报告PET的敏感性为60%，特异性为100%，而CT的敏感性为91.7%，特异性为100%。但PET的优越特异性可能在常规影像学检查的模棱两可的病例中起补充作用[ 8 ]。有几个因素可以解释敏感性的大范围变化。首先，由于RCC的异质性，由于葡萄糖转运蛋白-1表达低，一些RCC的FDG摄取量较低[ 9 ]。在一项包含44个原代透明细胞RCC的研究中，SUVmax（最大标准化摄取值）范围为2.5-18.4，平均SUVmax为6.8[ 10 ]。其次，肾脏和收集系统是放射性示踪剂FDG排泄的途径;这使得小实质肿块的诊断变得困难，即使使用补液和利尿剂[ 11 ]。第三，由于老一代非杂交PET扫描仪的分辨率有限且缺乏解剖学（CT）相关性，小病变很难检测。FDG PET对RCC的主要缺点是假阴性结果相对较高。与CT扫描仪相比，FDG PET的另一个缺点是PET图像的空间分辨率较低。在感染和炎症中，PET 也存在已知的假阳性摄取。值得注意的是，大多数发表的关于RCC的文章都是基于纯PET扫描仪的，这可能会降低约5-10%的灵敏度和特异性。与 CT 或 PET 独立应用相比，分辨率更高的新一代混合 PET/CT 扫描仪显著提高了病变定位和诊断准确性。Kayani等人最近用FDG PET/CT进行的一项研究发现，原发性RCC为41/43，其中最小的肿瘤小于2.5 cm[ 10 ]。

关于基于解剖影像学检查结果预测组织学诊断的能力的数据有限[ 12 ]。透明细胞RCC是最常见的肾脏恶性肿瘤类型。在造影前 CT 检查中，它可能是低密度、等密度或高密度。造影剂后CT通常显著增强，并且可能由于坏死而出现异质性[ 13 ]。在良性和恶性肾肿瘤之间未发现FDG摄取的相关性。大多数透明细胞RCC显示FDG摄取高于背景肾实质活性（图 6.1 ）。据报道，SUVmax（最大标准化摄取值）范围为2.5-18.4，平均值为6.5[ 10 ]。

图 6.1

透明细胞肾癌。（a） 无造影剂 CT 显示右肾肿块 5 cm。（b） FDG PET显示右肾肿块的异质性摄取增加。SUVmax 5.7.（c） 熔融 PET/CT 图像

      肿瘤细胞瘤被认为是良性肿瘤。在未增强的 CT 上，肾实质通常表现为等密度或低密度，静脉造影剂 CT 影像增强。在PET上，癌细胞瘤通常不像先前报道的那样显示明显的FDG摄取[14 ]。然而，一份病例报告描述了肾肿瘤细胞瘤的剧烈摄取[15 ]。肿瘤细胞瘤的典型表现如图6.2 所示。

图 6.2

肿瘤细胞瘤。（a） 静脉造影剂 CT 显示明确定义的 5 cm 肿块，伴有轻度异质性增强。（b） 五龙集团PET显示摄取量轻度增加。SUVmax 2.9.（c） 熔融 PET/CT 图像

血管肌脂肪瘤是肾脏最常见的良性肿瘤。这些病变的特征性包含不同数量的异常血管、脂肪组织和平滑肌元素。大多数血管肌脂肪瘤可以在未增强的CT上准确诊断，因为病变含有宏观脂肪（图 6.3 ）。关于FDG PET在血管肌脂肪瘤诊断中的作用的文献有限。Kochhar等人[ 14 ]显示肾血管肌脂肪瘤没有显着的FDG摄取，类似于图 6.3 中的案例。

图 6.3

肾脏血管肌脂肪瘤。（a） FDG PET显示局灶性轻度摄取等于或小于背景肾实质活动。SUVmax 1.9.（b） CT 扫描（箭头）可见的带脂肪衰减的切缘性好坏的肿瘤，高度提示血管肌脂肪瘤。（c） 熔融 PET/CT 图像

局部区域转移

     大约18%的RCC患者在诊断时有转移[ 16 ]。CT和MRI是目前的首选研究，以提供有关肿瘤扩展，血管浸润和区域转移的重要信息。MRI在评估血栓扩张方面具有特殊作用。淋巴结肿大仍然是横断面影像学的主要挑战。目前可疑淋巴结的横断面影像学检查标准包括短轴直径 1 cm 或更大以及肾脏形状和脂肪肺门的缺失。然而，一些肿大的淋巴结与增生和炎症变化有关。FDG PET通过显示疾病的代谢活动性，为造影剂增强CT提供了一种替代方案。在RCC中，局部扩张和区域淋巴结转移的CT和PET数据在目前受到限制，并且被认为是相似的 。 FDG PET有助于检测小的转移淋巴结（图6.4 ）。Kang等人[8 ]报告，腹膜后淋巴结转移和/或PET局部复发的敏感性和100%的特异性为75%，而腹部CT的敏感性为92.6%，特异性为98.1%。Aide等人[7 ]报告了两名局部淋巴结转移患者。五龙集团的PET检测到其中之一;静脉造影剂，CT正确识别两者。Kocher等人[18 ]比较了FDG PET与疑似RCC患者的组织学结果。他们在三名患者中发现真正的区域淋巴结转移，在七名患者中发现真正的阴性。Ramdave等人[5 ]报告了两例在FDG PET上检测到局部区域淋巴结转移的病例，但在CT上没有。

图 6.4

状肾细胞癌伴局部小淋巴结转移和肿瘤侵入肾静脉和IVC。（a） 分期 FDG PET/CT 在非造影剂 CT 上显示左肾肿块大，左主动脉旁淋巴结（箭头）为 10 mm。（b） 左肾静脉和 IVC（箭头）明显扩张。（c） 融合 FDG PET/CT 图像显示左肾肿块 SUVmax 11 的异质性摄取，左主动脉旁淋巴结（箭头）的相应摄取，提示转移性疾病。（d） 左肾静脉和IVC（箭头）的FDG摄取强烈，与肿瘤扩展一致

      尽管一些出版物表明，只有肿瘤和感染性血栓显示FDG摄取增加，但一些报告显示，平淡的血栓也可能具有这种外观，这一发现与无菌性深静脉血栓形成的急性炎症期一致[19 ]。FDG PET似乎在识别血栓病因方面没有用，因为FDG的摄取依赖于反应性炎症的程度，这是可变的，与平淡或肿瘤血栓无关。然而，人们普遍认为肿瘤血栓的摄取率高于平淡血栓。肿瘤血栓形成的病例如图6.4 所示。 肾切除术后局部复发的发生率为1.8%-27%[20 ]。由于邻近的正常器官迁移到肾窝、术后瘢痕和手术夹的伪影，肾床的 CT 解释很困难。此外，患者在肾切除术后可能会出现肾功能衰竭，这使得静脉造影剂注射相对禁忌。肿瘤的代谢活性不受这些因素的改变。因此，FDG PET在评估肾床复发方面可能更胜一筹（图6.5 ）。Ramdave等人[5 ]表明，在因该病转诊的八名患者中，PET能够清楚地区分肿瘤复发与纤维化或坏死。FDG PET的诊断准确率为100%。相比之下，CT的诊断准确率为88%。

图 6.5

伴有局部复发的恐色性肾细胞癌。（a） 在非造影剂 CT 上，FDG PET/CT 复期显示左腹膜后软组织肿块，即术后改变与局部复发的问题。（b） FDG PET显示局部摄取增加，SUVmax 2.5，与复发性疾病一致。（c） 熔融 FDG PET/CT 图像

远处转移

     FDG PET/CT在评估远处转移方面非常有用，部分归因于扫描的长度（常规颅底至大腿中部）。RCC的药效很有希望，大多数病例的敏感性范围为60%-100%，特异性接近100%[ 7，17 ， 21 ， 22 ， 23 ， 24 ， 25 ]。Majhail等人报告了17例原发性RCC患者，FDG PET未检测到2例未被怀疑的远处转移病例[ 21 ]。在另一项研究[ 26 ]中，FDG PET检测到77/112的转移性病变。其中，32个病变没有被任何其他解剖成像检测到。CT和FDG PET检测RCC远处转移的结果相当，敏感性分别为70%和69%。Safaei等人[ 27 ]报告了一项对20名患者进行25例病变活检的研究。FDG PET准确鉴定了21/25转移，并显示出87%的敏感性和100%的特异性。Park等人[ 17 ]评估了FDG PET/CT对晚期RCC术后监测，发现其在检测局部复发和远处转移方面具有89.5%的敏感性，83.3%的特异性，77.3%的PPV，92.6%的NPV和85.7%的准确率。Aide等人的一项研究[ 7 ]显示，CT未检测到FDG PET遗漏的转移。事实上，FDG PET能够检测到其他转移部位，与CT相比，其准确性更高。

肝转移

     肝脏是继肺和骨转移后RCC转移的第三大常见部位，占RCC转移的15-20%[ 28 ， 29 ]。肝转移与预后不良有关[ 30 ]。CT 是检测腹腔内转移的主要影像学检查手段。在CT上，肝转移可表现为定义不清的低衰减病变，可能显示外周增强或表现为血管性高肿块，伴或不伴中央坏死[ 31 ]。在非静脉 CT 造影剂 FDG PET/CT 扫描中，CT 成分上的病变可能很细微。一般来说，在FDG PET上可以看到高靶标与背景摄取的比率，这使得它更容易被检测到（图 6.6 ）。Kang等人的研究[ 8 ]显示，FDG PET对肝转移的敏感性为61.5%，特异性为100%。相比之下，CT 的敏感性为 76.9%，特异性为 94.1%。FDG PET在CT上检测到2/13的转移瘤呈阴性。在Park等人的研究中[ 17 ]，FDG PET / CT对肝转移的敏感性为100%。

图 6.6

透明细胞肾癌伴肝转移 。（a） CT 显示大的右肾肿块和细微的肝脏病变（箭头）。（b） FDG PET在右肾肿块中显示出强烈的异质性摄取，并且明显的肝脏摄取的多个病灶（箭头）。（c） 熔融 FDG PET/CT

肺转移

     肺是mRCC最常见的部位，占转移的50-60%[ 28 ， 29 ]。仅肺转移瘤患者的生存率高于其他转移灶的患者[ 30 ]。肺转移通常在胸部 X 线检查和 CT 上表现为明确的圆形或卵形结节。它们可以是单独的或多个的，通常直径在0.5到2厘米之间。它们是众所周知的“炮弹”转移的原因之一[ 31 ]。CT 联合静脉造影剂是目前评估高敏感性肺转移的首选研究。然而，CT 在鉴别良性结节和恶性结节方面具有低特异性而受到限制。FDG PET评估病变的代谢过程，有助于评估恶性潜力。Bryant及其同事对585例患者进行的一项大型研究显示，SUV越高，恶性肿瘤的可能性越大[ 32 ]。Fortes等人[ 33 ]评估了来自不同原发基因的83例转移性肺结节患者，发现FDG PET仅67.5%的患者呈阳性。结核大小和等级会影响FDG PET的灵敏度。对于1毫米至5毫米范围的结节，FDG PET的灵敏度为23.5%（4/17）;然而，对于直径大于25 mm的结节，FDG PET的灵敏度为88.5%（23/26）。

     使用FDG PET，Majhail等人[ 21 ]报告在检测RCC肺转移时的敏感性为63.2%和100%PPV。真阳性 FDG PET 患者的平均肺转移大小为 2.0 cm（95% CI，1.3 至 2.7 cm），而假阴性 FDG PET 患者的肺转移平均大小为 0.8 cm（95% CI，0.5 至 1.2 cm）。 双模态混合 PET/CT 扫描仪利用 CT 的高灵敏度和 FDG PET 的更高特异性，与单独使用任一模式相比，可提高准确性。即使没有明显的代谢活动，也可以通过CT看到RCC的小肺转移（图6.7 ）。对于有RCC病史的患者，具有相应FDG摄取的肺结节高度怀疑转移（图6.8 ）。由于炎症细胞和癌细胞之间的FDG摄取重叠，假阳性转移在FDG PET / CT上并不罕见（图6.9 ）。

图 6.7

清除细胞肾癌伴肺转移 。（a） FDG PET/CT 扫描的 CT 成分显示 2 cm 的孤立性右下叶肺结节。（b） 五龙集团的PET表现出强烈的吸收。SUVmax 6.4.（c） 熔融 FDG PET/CT

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图 6.8

透明细胞肾癌引起的代谢阴性肺转移。FDG PET/CT 治疗一名 63 岁女性，她患有透明细胞肾癌，经活检证实有肺转移。（a） 多发性肺结节，CT上最大为10毫米（箭头）。（b） PET上没有与这些小结节相对应的显著FDG摄取。（c） 熔融 FDG PET/CT

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图 6.9

透明细胞肾癌引起的假阳性肺转移。（a） CT分量显示肺结节大，尺寸为2.7×1.7厘米（箭头）。（b） FDG PET显示出与大结核SUVmax 2.7相对应的吸收增加。（c） 融合性 FDG PET/CT.该结节活检显示炎症和坏死组织

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骨转移

骨转移占RCC远处转移的30-40%[ 34 ]。骨转移在X线平片上通常表现为大面积扩张性裂解性病变，最常见于轴向骨骼[ 31 ]。造影剂增强 CT 显示骨破坏，伴或不伴软组织肿块增强。骨扫描不常规用于RCC患者，因为骨转移主要是裂解性，这在常规骨扫描中通常是阴性的。普遍的共识是，仅对有症状的骨痛和血清碱性磷酸酶升高的患者进行骨扫描[ 27 ， 35 ]。

据报道，FDG PET对于乳腺癌和肺癌骨转移的分期非常准确[ 36 ， 37 ]。与骨闪烁显像相比，FDG PET在检测骨转移方面可能具有更高的特异性（图 6.10 ）。与骨扫描相比，PET的另一个优点是在一种情况下评估骨骼和软组织。RCC引起的孤立性骨转移并不少见，CT扫描不易看到细微的骨病变（图 6.11 ）。Wu等人[ 38 ]表明，对于骨转移的检测，FDG PET的灵敏度和准确率为100%，而骨闪烁显像的灵敏度和准确率分别为77.5%和59.6%。Kang等人[ 8 ]显示，骨转移的阳性预测值和阴性预测值分别为99%和93.2%，表明FDG PET是RCC骨转移成像最敏感的试验。

图 6.10

由透明细胞肾癌引起的多发性骨转移。（一、二）重定期扫描显示 CT 成分（箭头）上的破坏性和溶骨性病变。（c、d）PET/CT 融合图像显示与这些骨病变相对应的摄取量中度增加

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图 6.11

透明细胞肾癌引起的孤立性骨转移。（a） 在一名患有透明细胞肾癌的63岁男性中重新分期FDG PET/CT。PET 显示右肱骨局灶性中度摄取。（b）在相应的CT上，有一个容易遗漏的病变，伴有轻微的皮质变薄。（c）融合图像清楚地表明骨骼和骨髓中的异常摄取。（d） 随访平片显示右肱骨溶血性病变

     最近一项研究表明，NaF-18 PET比99米Tc-二膦酸盐SPECT用于识别骨骼的恶性和良性病变[ 39 ]。使用PET/CT扫描仪将NaF-18 PET与CT相结合可以提高检测骨骼转移的特异性和整体准确性。

监视

     Chae等人发现，RCC切除后，肿瘤复发的平均时间为17个月，83%的复发发生在2年内[ 29 ]。因此，他们建议在手术后的前 2 年应进行强化影像学检查。大多数指南使用解剖学和常规影像学来监测复发和复发。FDG PET已被证明比常规成像更容易识别复发和/或复发，具有更高的敏感性和特异性[ 17 ]。FDG PET / CT成像的一个优点是静脉造影剂对于进行研究不是必需的，从而避免了潜在的肾脏损伤，这对于RCC患者的肾脏保存非常重要。Nakatani和同事[ 40 ]回顾了23名在手术后接受FDG PET扫描的患者的28次扫描。他们将FDG PET发现与其他影像学和组织学或临床随访至少6个月相关联，并报告总体敏感性，特异性和诊断准确率分别为81%，71%和79%。FDG PET正确检测了腹膜，骨骼，肌肉和肾上腺所有病例的局部复发和转移。他们的经验表明，FDG PET对RCC患者的术后监测是有用的。

FDG PET对RCC的预后值

    Motzer等人已经开发了一种预后模型[ 41 ]。根据五个危险因素，患者被分为有利、中度或不良预后组：Karnofsky体力状态、乳酸脱氢酶升高（>正常上限的 1.5 倍）、低血红蛋白（低于正常）、高校正钙以及既往肾切除术缺失。无危险因素（有利风险）的患者中位生存期为20个月;有一至两个危险因素（中度风险），10个月;并且有三个或更多危险因素（风险差），4 个月。此外，Motzer等人[ 42 ]进行了一项回顾性研究，以确定先前治疗的晚期RCC患者的生存预后因素。他们发现生存期较短的危险因素是Karnofsky体力状态低，血红蛋白水平低和血清钙校正率高。零危险因素患者的中位死亡时间为22个月。具有这些预后因素之一的患者的中位生存期为11.9个月。具有两个或三个危险因素的患者的中位生存期为5.4个月。

      研究表明，FDG PET/CT上的代谢肿瘤负荷（MTB）和/或代谢肿瘤体积（MTV）是肺癌、头癌、颈癌和食管癌的独立预后因素[ 43 ， 44 ， 45 ]。其他研究表明，FDG的SUVmax（最大标准化摄取值）可预测各种癌症的预后[ 46 ， 47 ， 48 ]。FDG摄取（如SUVmax或MTB）作为预后因素的作用尚未在RCC中完全确定，但人们普遍认为更具侵袭性的肿瘤具有更高的SUV。一项研究表明，SUVmax等于或高于8.8的RCC患者预后较差[ 49 ]。Kayani等人[ 10 ]显示，SUVmax为7.1是预测总生存率的最重要水平。在另一项研究中，Revheim等人[ 50 ]发现，治疗前FDG摄取相对较低的患者（定义为SUVmax<5）的无进展生存期明显长于初始18F-FDG摄取相对较高的患者（SUVmax >5）。转移性病变中FDG摄取率低的患者有利于延长生存期（图 6.12 ）。这些发现表明，应将SUVmax视为纳入未来预后模型的标准。

图 6.12

转移性 mRCC 病变中 FDG 摄取率低，可显示长期生存。这名75岁的男性于2001年被诊断出患有透明细胞肾癌，并发展为左下叶结节（a）。FDG PET/CT的摄取量极小。他接受了这种结节的楔形切除术，后来被证实为转移性肾细胞癌。随后，患者出现多发性低FDG狂热性转移。他在最初诊断为mRCC后存活了10多年。最近的FDG PET/CT显示左肩胛骨有裂解性骨病变，伴有轻度FDG摄取（b)

监测治疗反应

       免疫疗法已成为mRCC的基石治疗。根据CheckMate-214试验[ 51 ]，欧洲泌尿外科协会推荐将ipilimumab和nivolumab两种免疫检查点抑制剂联合作为mRCC的一线治疗[ 52 ]。基于现有病变的早期假性进展和小的新病变可能发生在这些晚期应答者中，传统的反应评估标准不适用于免疫治疗[ 53 ]。因此，Wolchok等人提出了免疫相关反应标准[ 53 ]。据推测，在一些接受免疫治疗的患者中，最初的假性进展是由于炎性细胞浸润。鉴于癌症和免疫浸润都可能热衷于FDG，FDG PET / CT区分癌症进展与假性进展是一个挑战。已经进行了几项研究，以探讨非FDG放射性示踪剂的作用，即“免疫PET”用于评估免疫治疗[ 54 ， 55 ]。然而，免疫治疗后FDG PET/CT阴性表明对治疗的反应良好（图 6.13 ）。

图 6.13

通过FDG PET / CT监测免疫治疗反应。1例75岁男性因大面积左肾透明细胞癌就诊，伴有向双侧肾上腺、右肺、右胸膜和骨的广泛转移，PD-1表达阴性（a）。他接受了联合检查点抑制剂（Nivo + Ipi）的治疗。经过4个周期的治疗后，重新治疗FDG PET / CT对治疗表现出显着的反应（b）。随访扫描显示转移性疾病的持续治疗反应。原发性左肾病变摄取恶化可能代表假性进展（c)

      替代疗法也用于治疗mRCC。这些药物包括 TKI（如索拉非尼和舒尼替尼）、哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂（mTOR）（如替西罗莫司和依维莫司）以及其他生物制剂（如贝伐珠单抗）。目前，TKI仍然是mRCC有利风险患者的首选药物[ 52 ]。与标准疗法相比，这些药物通过各种机制阻断细胞信号传导，并显示晚期透明细胞RCC患者的预后更好[ 19 ， 56 ]。

大多数和几乎所有这些新药都可以诱导RCC的稳定。在靶向治疗期间，原发肿瘤直径>30%的减少是罕见的[ 57 ]。由于这些疗法诱导肿瘤坏死，肿瘤缩小很小，因此不变的残余质量不一定意味着治疗反应不良。这使得解剖成像不太适合监测mRCC的治疗反应。此外，使用解剖成像很难区分重要肿瘤和纤维化或坏死。因此，为此目的，诸如FDG PET之类的分子成像可以成为形态学成像的有吸引力的替代方案。新的RECIST 1.1现在在反应评估中增加了功能成像[ 58 ， 59 ]。目前已有关于使用FDG PET和FDG PET/CT监测mRCC治疗反应的数据[ 60 ， 61 ， 62 ]。最近的一项研究[ 50 ]表明，在转移性RCC患者中，高基线FDG摄取表明侵袭性疾病，并且在两个疗程的舒尼替尼后具有部分代谢反应或稳定代谢疾病的患者与进行性代谢性疾病患者相比预后有所改善。他们得出结论，纳入PET结果似乎可以改善晚期疾病患者的临床咨询。

早期的代谢反应监测可以通过分子成像进行，因为细胞水平的信号变化需要相当长的时间才能转化为大小变化（图 6.14 ）。有趣的是，在一项多中心II期研究中，Kayani等人[ 10 ]发现，在舒尼替尼4周后，24/42（57%）患者发生代谢反应，但这与无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）无关。治疗16周后，28%的患者发生FDG PET / CT的疾病进展，这与OS和PFS降低相关。

图 6.14

对治疗反应良好。FDG PET/CT治疗一名61岁男性，伴有双侧肾细胞癌和肝转移。顶行：（a）治疗前分期扫描显示右肝叶异常摄取的焦点很大（箭头）。SUVmax 6.5.（b） 在非造影剂 CT 上发现的细微低密度病变。（c） 融合的 PET/CT 图像。底行：（d）索拉非尼治疗6个月后，肝转移的摄取明显改善。（e） 肝脏中的大病变现在很容易在造影剂 CT 上看到。（f） 熔融的PET/CT图像。患者病情稳定，在初始诊断后 4 年接受索拉非尼治疗

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FDG PET可能有助于在TKI治疗早期识别无反应的患者（图 6.15 ）。这可以指导个性化的治疗计划，避免不必要的治疗;对患者，医学界和经济的潜在好处可能是巨大的。

图 6.15

转移性疾病的进展。FDG PET/CT 扫描一名 70 岁男性转移性透明细胞肾癌患者。（a） 治疗前FDG PET/CT扫描显示脊柱周围软组织和左大腿（箭头）疾病。右肱骨转移有术后/放疗。（b） 使用舒尼替尼治疗后，FDG PET/CT 扫描显示，脊周肿块和左大腿软组织肿块（箭头）中 FDG 摄取的大小和强度增加。有多个新的肺和纵隔转移，表明疾病进展

对管理的影响

     了解FDG PET扫描是否在临床决策方面对患者管理产生影响非常重要。研究表明，FDG PET改变了mRCC患者的管理。在一项研究[ 5 ]中，在25名已知或疑似原发性RCC和/或转移的患者中完成了FDG PET，并将结果与接受常规成像技术的患者进行比较。通常所有患者都会在常规成像后进行手术，但PET扫描改变了6（35%）的治疗计划;3例可采用肾部分切除术而非根治性手术治疗，3例由于确认良性病理或发现未怀疑的转移导致全身治疗而避免手术。其他人也报告了类似的结果 。

     国家肿瘤PET登记处（NOPR）进行了一项大型研究，以评估FDG PET对医疗保险癌症患者的影响。NOPR的研究结果已通过同行评审程序发表在若干高影响力期刊上[ 63 ， 64 ， 65 ]。第一篇论文于2008年5月发表在《临床肿瘤学杂志》上，分析了超过22，000项研究[ 63 ]。这个大型的，前瞻性的，具有全国代表性的老年癌症患者登记处发现，医生经常根据PET扫描结果在其所有潜在用途的基础上改变其预期管理。在本文中，有1600例肾癌和其他尿路癌患者，占总病例的7%。总体而言，在FDG PET扫描后，医生在36.5%（95%CI，35.9至37.2）的病例中改变了预期管理。

      2008年底，同一小组在《核医学杂志》上发表了另一篇文章，具有类似的发现和更多细节[ 65 ]：包括895例RCC初始分期病例，管理变化为41.1%;979例RCC重毁，管理变化率为34.4%;和1003例监测反应的病例，管理变化率为32.4%。鉴于基于证据的大人群研究结果，FDG PET在2009年中期被CMS批准用于几乎所有癌症类型作为初始治疗策略。

新型示踪剂与未来

  124I-cG250 用于透明细胞 RCC

        术前肿瘤类型的识别可能对RCC的治疗选择具有重要意义。碳酸酐酶IX（CA IX）是一种在透明细胞RCC中过度表达的膜蛋白，在94%的透明细胞癌中被发现，CA IX水平降低与晚期RCC生存率低无关[ 66 ]。G250是一种针对碳酸酐酶IX（CA IX）的单克隆抗体，与透明细胞RCC具有极高的亲和力结合，肿瘤摄取量接近注射剂量的0.5%/g肿瘤组织[ 67 ]。G250最初被标记为131I [ 68 ]。后来，正电子发射器如89Zr [ 69 ]和124I被标记为cG250 [ 70 ]。抗体的嵌合形式（cG250）已经产生，具有较少的免疫原性反应。一项使用124I-cG250靶向透明细胞RCC的研究显示，1期试验取得了很好的效果。Divgi及其研究小组[ 70 ]证明，124I-cG250 PET可以准确地将透明细胞RCC组织学与其他肾脏病变区分开来，敏感性为94%，特异性为100%，表明该示踪剂在RCC的非侵入性分子评估和亚型中的潜在临床应用。发现124I-cG250扫描阳性的肾肿瘤几乎100%为透明细胞类型（图 6.16 ），而阴性扫描提示非透明细胞类型，准确率为90%（图 6.17 和 6.18 ）。在肿瘤中可见假阴性扫描，伴有长期坏死和小尺寸（小于 1 cm）。此外，在扫描中也可以高可信度地看到转移性病变（图 6.19 ）。

图 6.16

双侧透明细胞肾癌。124I-cG250 PET/CT，治疗一名 65 岁男性双侧肾肿块患者。（a） 三相 CT 显示右肾有 5 cm 增强性病变，左肾有 2 cm 增强性病变（箭头）。（b） 124I-cG250 PET在两个肾脏病变中均显示强烈摄取，提示透明细胞肾癌。（c） 熔融 PET/CT 图像

图 6.17

状肾细胞癌。124I-cG250 PET/CT 扫描，一名 49 岁女性，伴有右肾肿块。（a） 三相 CT 扫描显示右下极（箭头）的病变非增强性病变，HU 41。（b） 该肾肿块未显著的 124I-cG250 摄取，提示非透明细胞肾肿瘤

图 6.18

左肾细胞瘤。124I-cG250 PET/CT 扫描，用于一名 59 岁男性左肾肿块。（a） 三相 CT 显示 2 cm 增强病变（箭头），HU 120。（b） 124I-cG250 融合 PET 在病变中未显示显著的相应摄取，排除了透明细胞癌

图 6.19

124I-cG250检测到的透明细胞肾癌的骨转移。124I-cG250 PET/CT 扫描，表现为一名 65 岁男性双侧透明细胞肾癌。（a） PET显示局灶性摄取异常（箭头）。（b）CT（箭头）上T1椎体有相应的小溶骨性病变。（c） 熔融 PET/CT 图像

    基于这一1期结果，于2009年底进行了一项使用124I放射性标记的cG250抗体进行术前检测透明细胞RCC的全面多中心比较研究，试验结果于2013年初发表在JCO上[ 71 ]。124I-cG250可以改善RCC治疗的决策。例如，由于透明细胞RCC鉴定的可能性很高，扫描阳性的患者可能需要更积极的治疗。扫描阴性的患者可能适合进行主动监测。发现转移可能会改变治疗管理计划，从手术到系统药物治疗。需要更多的研究来充分评估这种示踪剂在未来的潜力。

其他新型示踪剂

      新的示踪剂开发有许多目标和/或疾病控制点。理想的示踪剂应针对特定的疾病过程，为患者提供最佳护理。常见的目标或疾病控制点包括代谢、增殖、缺氧、血管生成和细胞凋亡。FDG PET已经对代谢进行了广泛的研究，并提供了足够的数据，并已很好地融入临床肿瘤学的日常实践中。

    18F标记的胸苷（FLT）是核酸胸苷的类似物，是一种评估细胞增殖的示踪剂。在最近的一项研究中，18F-FLT用于表征和量化舒尼替尼暴露和暂时戒断期间RCC肿瘤增殖的变化[ 72 ]。关于18F-FLT在RCC中的临床应用的数据仍然有限。 缺氧是新型PET示踪剂和PET成像中常用的另一种现象。18F-FMISO似乎是缺氧成像最常用的示踪剂。一项研究显示，在17例推定为RCC的患者中进行了18F-FMISO，与正常肾组织相比，RCC的摄取量仅增加很小[73 ]。RCC的平均SUV为1.3，而正常对侧肾脏的平均SUV为1.1。最近一项包含53例患者的研究[74 ]评估了初始缺氧诱导的转移与使用FMISO-PET扫描治疗1个月后舒尼替尼之间的关系。他们得出结论，舒尼替尼减少了缺氧转移的缺氧，但没有在非缺氧性病变中诱导显着缺氧。

18F标记的胆碱已被用于其他肿瘤的PET成像[ 75 ， 76 ， 77 ， 78 ]，如肺和前列腺。Middendorp及其同事[ 79 ]发表了他们在18F-氟乙基胆碱PET / CT在晚期肾细胞癌的分期和监测治疗反应方面的初步经验。18F-氟乙基胆碱PET / CT在基线扫描中检测到56%的mRCC病变。应调查进一步研究，最好与FDG PET进行比较。

醋酸盐是另一种感兴趣的化合物。11C-乙酸盐在原发性RCC和转移中的摄取也显示增加[ 80 ]。但另一项研究显示，摄取率低[ 81 ]。11C-乙酸盐已被用于转移性RCC中舒尼替尼反应的早期预测，并取得了一定的成功[ 80 ]。由于11C（20分钟）的半衰期短，因此该试剂的使用受到限制，需要现场回旋加速器或非常靠近成像设施的回旋加速器来生产。最近可用的18F标记乙酸盐使这种示踪剂的交付和商业化成为可能。

结论

      与传统成像相比，FDG PET在原发性RCC的初始诊断中具有有限的优势。FDG PET在检测局部区域和远处RCC转移方面是对解剖成像的补充。FDG PET/CT 具有检测肾切除术后小淋巴结转移和局部区域复发性疾病的优点。FDG PET/CT 是用于研究 RCC 骨转移的最准确方法。

通过FDG PET/CT监测转移性RCC的免疫治疗反应需要进一步的研究来验证。五龙集团的PET/CT已证明其在监测靶向治疗方面的效用。这些靶向治疗剂抑制肿瘤生长而不是杀死肿瘤细胞。这限制了仅基于肿瘤大小标准的常规成像方式的使用。分子成像提供的信息（如最大标准化摄取值 （SUVmax））已被证明是 RCC 的独立预后因素。应考虑将 SUVmax 纳入未来的预后模型。

    FDG PET/CT 作为 RCC 的诊断工具存在局限性。专注于缺氧，血管生成和细胞凋亡等疾病过程的新示踪剂也可能在RCC中具有价值。免疫 PET 可能有助于更好地评估免疫治疗反应。如果我们能够为每个疾病过程找到特定的示踪剂，我们可能会显着改善我们的患者护理，并为我们的患者提供真正的个性化治疗。

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