【肾世图卷】金属的肾毒性

💊 金属在环境中以各种形式无处不在

💊 环境污染已成为人们关心的问题，人类和动物因食用受污染的食物、受污染的水、采矿、回收电池和塑料而中毒

💊 由于肾脏是体内排泄的主要途径，因此更容易受到金属毒性的影响

01

铅

💊 铅(Pb) 是一种有毒的异生物质，通常与两种或多种其他化合物结合存在

💊 虽然铅是有毒的，但由于其低熔点、耐腐蚀等特性，也被制作于不同的产品中，包括油漆、供水系统的水管、化妆品、燃料等

💊 铅已被证明对神经、循环、骨骼、肾脏、造血和内分泌系统产生严重后果

💊 铅中毒在儿童中比成人更常见，其特征是神经系统症状，如头痛、抽搐、共济失调、学习障碍和多动行为。接触铅还可能导致肾病、肾腺癌、心血管疾病和骨骼代谢缺陷

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铅的肾毒性

💊 铅进入肾脏靶细胞的机制尚不清楚。假定了几种机制来解释Pb进出靶细胞的转运👇

💊 铅诱导的肾毒性机理👇

① Pb很容易地被肠、肺吸收，很少通过皮肤吸收，且几乎90%的铅与白蛋白结合

② 通过内吞作用和/或红细胞吞噬作用，定位到不同的组织和器官中，包括肝脏、肾脏，对细胞和组织以及细胞器表现出氧化损伤

③ Pb2+与Ca 2+竞争使钙稳态失调。刺激线粒体释放Ca 2+，导致线粒体损伤、活性物质产生和氧化应激，包括脂质代谢改变

④ Pb通过肌醇 1,4,5三磷酸受体(IP3Rs)消耗内质网(ER)Ca2+，导致细胞浆，线粒体中Ca2+浓度增加

⑤ Pb阻碍细胞-细胞连接(紧密连接)的完整性并改变细胞结构

⑥ Pb置换蛋白质中必需的金属离子如Zn2+和Ca2+ ，抑制Cys2His2转录因子

💊 铅暴露对肾脏的影响

    ✔ 早期暴露于低水平的铅已被证明会导致肾小球肥大，具体表现为肾小球毛细血管体积的增加

    ✔ 接触铅可能会破坏肾小球的发育，从而导致随后的肾功能不全

    ✔ 急性暴露可导致肾小管中溶质和氨基酸转运的缺陷，从而导致范可尼综合征

    ✔ 长期接触Pb可能导致进行性肾小管间质性肾炎，其特征是白细胞浸润、间质纤维化和肾小管萎缩

    ✔ 由于铅易于引起近端小管损伤，肾损伤分子1(KIM1)和α-谷胱甘肽S-转移酶(αGST)可能是铅引起的肾损伤的尿液生物标志物

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治疗

💊 第一步是将患者从暴露地点转移

💊 如果患者是成人且血铅水平>70mg/dL，则可以考虑使用二巯基或琥珀酸、内消旋-2,3-二巯基琥珀酸(DMSA)和CaNa2 EDTA进行螯合治疗

💊 如果儿童的Pb水平在45至69mg/dL之间，则建议使用DMSA进行口服螯合治疗

💊 但重复剂量的CaNa2 EDTA可能导致肾脏损伤，尤其是肾小管，同时耗尽必需的金属离子，如Zn、Cu、Ca

💊 维生素和营养素对实验动物中铅中毒也有治疗作用，抗氧化剂和营养素，如维生素C 、E、B6、β胡萝卜素、锌和硒

    ✔ 维生素C、E 和硒：减少脂质过氧化

    ✔ 维生素E、维生素B6、锌和硒：内源性抗氧化剂

    ✔ 维生素C：增加尿铅排泄

    ✔ 锌、硒、铁和钙：改变铅的吸收或与铅形成螯合物

💊 植物对抗铅的可能有效性👇

02

镉

💊 镉(Cd)是一种普遍存在的环境污染物，具有肾毒物

💊 镉的工业用途包括制造电池、颜料、涂料和塑料

💊目前关于Cd排放和处置的法规已经减少了Cd的职业暴露，但工业上使用Cd的区域周围的环境仍然可能具有污染

💊 饮食是一般不吸烟人群接触镉的主要方式

💊 大多数卷烟都含有大约1-2µg的Cd。香烟中约10%的Cd被吸入，其中约50%被肺部吸收。因此据估计每天吸一包20支香烟的人每天将吸收大约1-2µg的Cd

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镉的肾毒性

💊 镉通过几种不同的机制进入肾上皮细胞👇

💊 镉诱导的肾毒性机理👇

① 暴露后，镉从胃肠道或肺部转运到血浆，在血浆中与白蛋白结合，其中一部分从肝脏分泌到胆汁中

② 除白蛋白外，大量Cd与金属硫蛋白(MT) 形成复合物，可轻松被肾小球过滤

③ 进入肾小管细胞后，溶酶体将复合物分解为游离镉；通过扰乱[Ca2+]稳态、电化学梯度引发对肾脏的损害，诱导氧化应激、炎症细胞浸润和下调线粒体辅酶 Q(Q9和Q10)

④ 细胞内Ca2+增多和线粒体膜电位去极化激活半胱天冬酶(9和3)，通过ERK途径启动细胞凋亡

⑤ 过量的ROS激活糖原合酶激酶(GSK-3β)，使系膜细胞吞噬或凋亡

⑥ 进入近端小管的Cd减少依赖钙粘蛋白的细胞-细胞连接

💊 Cd暴露对肾脏的影响

    ✔ 通常通过测量尿液和/或血液中Cd的浓度来评估Cd的暴露程度

    ✔ Cd的尿排泄被认为是肾脏和身体Cd负荷最可靠的指标之一，通常代表慢性暴露水平，而血浆Cd水平通常代表近期的暴露水平

    ✔ 镉在体内的半衰期很长，在接触后可能需要几十年才能完全消除这种有毒金属

    ✔ 接触镉后，大约50%都在肾脏中积累。流行病学研究表明，慢性接触Cd的肾脏疾病与肾脏积累的Cd呈正相关

    ✔ Cd的肾脏蓄积导致GFR降低、多尿和肾小管功能障碍(即范可尼综合征)

    ✔ 肾损伤的最早迹象之一是尿液生物标志物的存在，例如肾损伤分子1(Kim-1)、β2-微球蛋白、N-乙酰基-β-d-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和胱抑素C

    ✔ 长期暴露于或较大剂量镉的个体中，肾结石的发病率也会增加，可能是由于肾小管液和尿液中钙浓度的增加

    ✔大量流行病学和动物研究提供的证据表明，暴露于Cd与糖尿病的发生和严重程度之间存在关联，可能更早观察到糖尿病引起的肾脏病变👇

👆图示大鼠氯化镉饮用水服用三个月后尿蛋白的变化。左侧对照组，右侧100mg/kg链脲佐菌素诱导的糖尿病组。从左至右的竖柱饮用水中含有氯化镉浓度分别为0，50，100PPM

💊 男性和女性的Cd水平似乎存在显著差异。女性体内镉的负担往往明显高于男性

    ✔ 在一项针对健康泰国男性和女性的研究中，发现不吸烟女性的Cd平均尿排泄量与吸烟男性相似

    ✔ 可能与铁含量相关。女性的铁含量低于男性

    ✔ 当铁储存量低时，肠道中的二价金属转运蛋白1(DMT1)会被上调，以促进肠道对亚铁(Fe2+)的摄取增加➡DMT1可介导肠道对Cd的吸收，从而增加肠道对膳食镉离子的吸收

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治疗

💊 对于Cd的急性高剂量毒性，建议补液、机械通气和供氧

💊 与慢性接触铅的毒性类似，转移患者是第一步；适当的饮食习惯也被考虑在内。但不推荐螯合疗法

💊 对植物的各种研究表明了对镉诱导的肾脏毒性的可能有效作用👇。这种有效性可能是由于植物成分的自由基猝灭活性，以及可能减少镉吸收和积累、氧化应激和增加内源性抗氧化活性、保护肾单位相关

03

汞

💊 汞在自然界中无处不在，以三种形式存在：元素汞、有机汞(如甲基汞和乙基汞)和无机汞，即水银汞

💊 所有形式均对包括肾脏在内的器官都有影响，其中男性比女性更容易受到影响

💊 人类可通过多种方式接触汞，例如受污染的食品、电池工业或牙科用汞合金以及包括采矿在内的含汞产品处理 

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汞的肾毒性

💊 汞进入肾脏靶细胞的可能机制见👇表

💊 汞诱导的肾毒性机理👇

① 从体循环中，汞通过有机阴离子转运1(Oat1)和有机阴离子转运3(Oat3)进入肾脏，特别是进入近端小管

② 碳-汞键的断裂通过酶促或非酶促过程将有机汞转化为无机汞

③ Hg沉积与ROS的产生、细胞凋亡和近端小管损伤密切相关

④ 体外和体内研究均发现NF-kB在细胞凋亡相关的肾损伤中也起着至关重要的作用，增加了对细胞凋亡的敏感性

⑤ 汞还会降低肾脏中紧密连接蛋白的功能并扰乱细胞通透性。通过蛋白激酶A(PKA)依赖性机制降低跨上皮电阻(TER)并促进紧密连接蛋白occludin的磷酸化

💊 汞暴露对肾脏的影响

    ✔ 汞诱导的毒理学变化的电子显微镜分析

        ▪ 暴露大约6小时，细胞开始失去微绒毛，线粒体肿胀恶化，内质网的扩张

        ▪ 暴露于12小时，质膜破裂、微绒毛丢失、与基底膜的接触减少以及细胞形状破坏

        ▪ 24小时后，管腔中识别出细胞碎片，细胞之间的连接复合物不存在，核结构受损

    ✔ 当肾小管上皮细胞损伤和死亡时，尿液中可以鉴定出许多刷状缘和细胞内酶，例如碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)

    ✔ 接触HgCl2也会对肾小球产生不利影响

        ▪ 动物试验发现在长期暴露于甲基汞的大鼠中，在肾小球中观察到纤维化，且沿肾小球基底膜检测到IgG、IgM和C3的沉积

        ▪ 对长期接触汞化合物的患者的数据分析表明，接触汞会导致肾小球损伤和疾病

        ▪ 长期暴露于Hg2+或CH3Hg+可能导致膜性肾小球肾炎的发生👇

👆图示汞诱导的MN的患者肾活检病理结果。(A)肾小球基底膜增厚 (B)肾小管刷状缘缺失和间质细胞浸润 (C)IgG1在肾小球基底膜沉积 (D)IgG4在肾小球基底膜沉积

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治疗

💊 将患者从现场转移是必不可少的

💊 根据剂量考虑螯合疗法

    ✔ 对于急性无机汞中毒，推荐使用不同的螯合剂，如DMSA、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、二巯基丙胺(DPCN) 或二巯基丙醇(BAL)

    ✔ 对于儿童，推荐使用FDA批准的 DMSA

💊 植物对抗汞引起的肾毒性的可能有效性👇，通过减少汞积累、减少自由基、氧化应激、植物成分的部分抗氧化活性(通过增加总硫醇含量和内源性抗氧化剂)

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砷

💊 砷(As)是一种天然存在的有毒类金属，普遍存在于地壳中

💊 饮用水是天然无机砷的主要来源。全世界有2亿人因饮用水而中毒

💊 砷通过尿液排泄；因此可以在肾脏中积聚。慢性肾脏病(CKD)与砷暴露密切相关，其特征在于估计肾小球滤过率(eGFR的降低和炎症

💊 各种研究中也提到了心血管疾病、呼吸系统疾病和泌尿道、皮肤以及肺部癌症

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砷的肾毒性

💊 As进入肾脏靶细胞的可能机制👇

💊 As诱导的肾毒性机理👇

① 三价As与含硫醇的抗氧化剂结合导致：降低抗氧化活性、改变脂肪酸组成、肾DNA损伤和细胞死亡

② 砷还通过抑制异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、NADH-脱氢酶、细胞色素c氧化酶的功能或活性、增加LPO和降低线粒体中的抗氧化活性来中断线粒体电子传递链

③ As还具有免疫抑制作用，抑制肾脏中的Th1(IF-γ、IL-12)、Th2(IL-4、IL-10)和补体蛋白C3a，使其容易受到病原体攻击

④ 代谢组学研究表明， As中毒导致的细胞凋亡与能量代谢(如糖酵解、Krebs循环)、氨基酸代谢、胆碱代谢、蛋氨酸循环(转甲基化)、嘌呤代谢和膜磷脂降解的改变相关

💊 As暴露对肾脏的影响

    ✔ 急性砷引起的肾中毒可能导致肾小管间质性肾炎和急性肾小管坏死

    ✔  As引起的肾损伤的特点是高钙尿、白蛋白尿、肾钙质沉着症和肾乳头坏死

    ✔  As的环境、职业和饮食暴露增加肾损伤的发生率和肾病的发展

        ▪  As污染饮用水与高血压和肾损伤的发展有关

        ▪ 高水平的尿As可能会使发生CKD的风险增加四倍

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治疗

💊 对急性高剂量砷中毒建议积极的静脉补液治疗、洗胃、活性炭和泻药(例如山梨糖醇)

💊 建议血液透析和使用DMPS、 DMSA进行螯合治疗

💊 营养素和维生素如硒、视黄醇也可有效促进As从肾脏排泄

💊 可能对As介导的肾毒性有益的植物和植物衍生化合物列表见👇。这些植物和植物衍生化合物通过增加抗氧化活性、减少氧化应激、增加抗氧化酶活性以及针对As的螯合活性来展示其可能的有益作用

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锂

💊 几十年来，锂一直是治疗双相情感障碍、精神分裂症等精神疾病的临床改善和自杀预防最有效的药物👇

💊 然而其使用在很大程度上受到其狭窄的治疗浓度范围和对肾脏的长期影响(即使停用药物)所限制

💊 推荐用于急性和维持治疗的目标血清锂水平为0.8至1.2mmol/L

💊 急性锂中毒常伴有胃肠道症状，神经系统症状较晚出现。在存在其他风险因素(例如脱水、使用非甾体抗炎药和CKD)的情况下，急性肾损伤并不少见

💊 慢性锂中毒主要表现为肾性尿崩症形式的肾脏受累，超过80%的患者和慢性神经系统受累

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锂致肾毒性的危险因素

① 高龄人士

② 低血容量

③ 长时间接触锂

④ 低基线肾功能

⑤ 存在其他合并症，如HTN和DM

⑥ 同时使用其他肾毒性药物、非甾体抗炎药、利尿剂等

⑦ 既往有锂中毒史

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锂对肾脏的影响

💊 在瑞典的一项研究中观察到锂肾毒性的发生率为1.2%

💊 锂可以通过多种方式影响肾脏。最常见的是肾性尿崩症

💊 很少与肾小球疾病相关

肾源性尿崩症(NDI)

💊 机制：上皮钠通道(ENaC)介导的锂跨膜进入细胞➡集合小管中的腔端水通道蛋白2(AQP2)通道下调，ADH受体敏感性下降

💊 临床：患者表现为多尿、烦渴和夜尿。在鉴别诊断中应考虑与精神药物和原发性烦渴相关的中枢性DI。NDI最初部分是可逆的，但长期使用通常超过2年可能是不可逆的

💊 治疗

① 如果可能，停止锂治疗或减少剂量

② 利尿剂

✔ 阿米洛利，保钾利尿剂：通过抑制ENaC通道起作用，从而限制锂流入细胞

✔ 噻嗪类利尿剂，确切的机制尚不清楚

    ▪ 通过阻断远曲小管中的氯化钠 (NaCl) 转运蛋白增加钠的流失，导致近端肾小管对钠和水的重吸收增加

    ▪ 集合小管中AQP2受体的上调

✔ 如果存在利尿剂介导的容量不足导致近端钠介导的锂吸收增加，则减少锂剂量可能会有所帮助

③ 其他建议的疗法

✔ 非甾体抗炎药(NSAIDs)：通过抑制COX酶和减少前列腺素的合成起作用

✔ 加压素克服部分抵抗

锂诱导的足细胞损伤

💊 一种罕见且鲜为人知的慢性锂使用并发症。锂通过破坏肾小球基底膜屏障和足细胞的足突而引起肾病综合征

肾囊肿

💊 由于对锂的吸收增强而形成的

💊 小管扩张，主要是远端小管和集合管的扩张，导致囊肿形成

远端肾小管酸中毒

💊 锂会导致低阴离子间隙酸中毒和渗透压间隙升高

💊 锂引起远端肾小管酸中毒的机制尚不清楚，可能是由氨分泌增加引起的

PTH依赖性和非依赖性高钙血症

💊 锂可能通过GSK3抑制和不规则的Wnt/β-catenin信号传导导致甲状旁腺增生

💊 PTH非依赖性机制是通过钙传感受体的下调介导的

继发于锂的肾功能衰竭

💊 并不常见，通常在长期使用>20年后发生

💊 即使在锂停止后，肾脏病变也是渐进的

💊 在接受锂治疗的个体中，观察到的eGFR每年下降约0.92 mL/min/1.73m2

💊 主要组织病理学是CTIN

👇图示肾脏对锂的处理以及锂引起的肾脏并发症的总结

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锂中毒的预防

💊 每日一次给药的非长效制剂

💊 由于肾脏倾向于在夜间缓慢过滤锂，因此夜间给药具有达到目标水平的额外优势，每日剂量需求减少20% 

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锂毒性监测指南

💊 建议在锂的初始阶段对eGFR、蛋白尿每3-6个月监测

💊 对维持治疗的患者进行年度监测

💊 建议对老年患者和同时接受肾毒性药物的患者进行更频繁的监测

💊 一旦出现CKD3期或eGFR进行性下降>4ml/min/m2，就寻求肾脏科会诊

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锂中毒的治疗

💊 在脱水和持续胃肠道丢失的患者中用生理盐水恢复血管内容量，对于预防急性肾损伤和/或恶化很重要

💊 监测血清钠水平，尤其是在NDI患者中

💊 对于急性症状性锂中毒，建议进行血液透析  

💊 由于环境受到砷、镉、铅和汞等金属毒物的严重污染，人类接触一种或多种些毒物几乎是不可避免的

💊 急性和慢性暴露于这些有毒金属中的一种或其组合可能对正常成年人的肾脏有害

💊 有研究表明重金属暴露与肾病发病率和严重程度增加之间存在关联

💊 因此彻底和完整地了解肾脏处理肾毒物的方式至关重要

💊 需要进行额外的研究对于该主题进行进一步的研究

Ref

1 Toxicol Rep. 2018 May 26;5:704-713

2 Int J Mol Sci. 2017 May 12;18(5):1039

3 Toxicology. 1999 Dec 20;142(1):69-75

4 Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):439-44

5 https://www.kireportscommunity.org/post/the-many-sides-of-lithium

by 肾世风云 · 钟钟