【醉仁心胸】美国心血管麻醉医师协会：心脏手术相关急性肾损伤管理的临床实践更新

编译：俞颖  审校：郭克芳

复旦大学附属中山医院

在全球范围内，每年实施超过200万例心脏外科手术。急性肾损伤(AKI)是心脏手术最常见的并发症，发生率约为5%~42%。心脏手术相关急性肾损伤(CS-AKI)与慢性肾脏病风险、术后死亡率和医疗费用等增加独立相关。AKI共识标准的制定提高了我们对这种心脏手术后并发症的认识。现有标准包括RIFLE（危险-损伤-衰竭-功能丧失-终末期肾病）、AKIN（急性肾脏损伤网络）和KDIGO（改善全球肾脏病预后组织），其根据血清肌酐升高和/或尿量减少来定义AKI。然而，目前对CS-AKI尚无有效防治措施，肾脏替代疗法(RRT)是重症患者唯一的治疗手段。   CS-AKI可能由多种因素引起，包括肾缺血-再灌注损伤、氧化应激、炎症、溶血和毒素。根据我们近期对美国心血管麻醉师医师协会(SCA)成员的调查结果，6种潜在的肾脏保护策略备受关注，具体包括术中目标血压、血管加压剂的选择、红细胞输注阈值、α2激动剂的应用、体外循环(CPB)中目标导向氧供和KDIGO集束化管理策略。本文旨在通过对相关随机对照试验（RCT）的全面检索、荟萃分析并严格评估证据水平，提供关于以上6个专题的实践更新，进而帮助建立CS-AKI的预防决策。   

研究方法   

文献检索与研究筛选   在PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中全面检索截止至2021年2月的相关文献，并于2021年8月更新。人工核对相关文献的参考文献。   研究纳入标准：（1）研究设计：RCT （2）患者：接受心脏手术的成人 （3）结局指标：术后AKI （4）干预：术中目标血压、血管加压剂的选择、红细胞输注阈值、应用α2激动剂、CPB期间目标导向氧供、或KDIGO集束化管理策略 （5）用于最终分析总样本量：n≥80 （6）发表于主要期刊，影响因子≥1.0。   

数据汇总   采用RevMan 5.3版进行meta分析。对于每种潜在的肾保护策略，报告干预措施相比对照组的术后AKI风险比(RR)及95%可信区间(CI)。数据汇总采用随机效应模型。采用I2方法评估各研究间的异质，I2>为50%表明存在显著异质性。双侧P值<0.05提示差异有统计学意义。  

证据级别评估   5个方面评估被纳入研究的质量，包括偏倚风险、异质性、间接性、不精确性和其他因素。用GRADE法评估证据级别，分别为高级、中等、低级或极低级。   

研究结果   

文献检索   初步检索得569篇文献，其中70篇为重复记录、484篇不符合纳入标准。最终纳入15项RCT研究。   

研究特点   在纳入的15项RCT中，最常见的手术类型是冠状动脉旁路移植术和/或瓣膜手术。AKI的定义包括RIFLE、AKIN、KDIGO和血清肌酐的特异性改变。3项RCT（n=579）研究了CPB期间目标血压，1项RCT（n=123）观察了围手术期多巴胺的应用，1项RCT（n=300）比较了血管加压素和去甲肾上腺素对于治疗血管麻痹性休克的差异，2项RCT（n=5033）评估了术中红细胞输注阈值，4项RCT（n=1387）评估了围手术期右美托咪定的应用，2项RCT（n=601）探讨了CPB期间目标导向氧供，2项RCT（n=554）在高位心脏病患者中采用了KDIGO集束化管理策略。   

结局总结   各干预策略与对照组对CS-AKI发生率的影响见表2。

对于多巴胺和血管加压素的使用，每种结局只纳入了1项研究，不适用meta分析。   荟萃分析结果见图2。

−   CPB期间较高MAP并未降低CS-AKI的发生率（18.3%vs14.6%；RR，1.28；95%CI，0.76-2.14；P=0.35；   I   2   ,42%）。   −   限制性输血阈值对CS-AKI的发生率没有影响（25.4%vs25.6%；RR，0.99；95%CI，0.90-1.09；P=0.84；   I   2   ,0%）。   −   围手术期使用右美托咪定并未降低CS-AKI的发生率(14.5%vs18.1%；RR，0.71；95%CI，0.41-1.21；P=0.21；   I   2   ,77%)。   −   CPB期间目标导向供氧策略能够降低CS-AKI的发生率(15%vs27.3%；RR，0.55；95%CI，0.40-0.76；P=.0004；   I   2   ,0%)。   −   高危患者中使用KDIGO集束化管理并未降低CS-AKI的总体发生率50.7%vs56.4%；RR，0.91；95%CI，0.63-1.32；P=0.63；   I   2   ,81%)，但能够减少2期或3期AKI的发生率（21.9%vs34.3%；RR，0.64；95%CI，0.49-0.84；P=.001；   I   2   ,0%)。   证据级别   证据级别见表3。 

−CPB期间较高MAP并未降低CS-AKI的发生率，证据级别：低级。

−围手术期使用多巴胺并未降低CS-AKI的发生率，证据级别：极低级。

−术后使用血管加压素治疗血管麻痹性休克能够降低CS-AKI的发生率，证据级别：低级。

−限制性输血阈值对CS-AKI的发生率没有影响，证据级别：中等。

−围手术期使用右美托咪定并未降低CS-AKI的发生率，证据级别：低级。

−CPB期间目标导向供氧策略能够降低CS-AKI的发生率，证据级别：中等。

−高危患者中使用KDIGO集束化管理并未降低CS-AKI的总体发生率，证据级别：极低级；但能够减少2期或3期AKI的发生率，证据级别：中等。

讨论   本系统综述和荟萃分析结果表明：（1）CPB期间目标导向氧供可降低CS-AKI的发生率；（2）在高危患者中实施KDIGO集束化管理可以减少中度或重度AKI的发生率；（3）血管麻痹性休克患者使用血管加压素可降低CS-AKI的发生率。CS-AKI的发生率与以下措施无关：限制性/开放性输血策略、CPB期间维持较高MAP、围手术期使用多巴胺或右美托咪定。   

术中目标血压   近期一项回顾性研究表明，CPB后MAP<65mmHg超过10分钟与术后新发RRT风险增加相关。然而，本次研究并未发现CPB前或CPB期间的低血压与RRT之间的相关性。此外，相比既存因素和手术因素（如肥胖、贫血、肾功能不全、心力衰竭、复杂或急诊手术），术中低血压与AKI之间的关联性并不强。因此，术中MAP水平与CS-AKI之间是否存在因果关系尚不明确。   2项RCT作者假设CPB期间维持较高MAP能够降低CS-AKI的发病率。正常情况下，肾脏自动调节的范围为75~160 mmHg，CPB期间MAP通常低于该范围下限。如果假设成立，则在CPB期间增加MAP将是一种易于实现的肾脏保护策略。然而，Azau等人发现，在冠状动脉搭桥术、瓣膜手术或主动脉手术时，常温CPB期间，MAP维持在75~80 mmHg与50~60 mmHg相比，AKI的发病率并无差异。另一项研究表明，与无特定目标值相比，CPB期间维持MAP>60mm Hg不能降低术后4个月AKI或慢性肾损伤的发生率。Vedel等人的RCT假设CPB期间相比40~50mmHg水平，MAP维持在70~80mmHg水平能够减少心脏手术后的脑损伤。然而，结果提示高MAP组术后血清肌酐翻倍的人数多于低MAP组。我们的荟萃分析并未发现CPB期间较高的目标MAP能够CS-AKI的风险降低（证据级别：低级）。  

术中血管加压药的选择   儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）、血管加压素、多巴胺和血管紧张素II均能增加全身血管阻力，可用于提升血压。一些研究报道了心脏手术中使用不同药物对术后AKI的影响。Lassnigg等人的RCT研究发现2μg/kg/min多巴胺甚至可能增加接受冠状动脉搭桥术和/或瓣膜手术的患者的急性心肌梗死发生率。我们的荟萃分析结果表明，围手术期使用多巴胺并不能预防CS-AKI（证据级别：极低级）。   Hajjar等人发现在心脏手术后血管麻痹性休克（定义为MAP<65mmHg、液体复苏无效、心脏指数>2.2 L/min2/m2）的患者中，与去甲肾上腺素相比，使用血管加压素能够减少74%急性肾衰竭发生（10.3% vs 35.8%；P<0.0001）。虽然既往有研究结果提出血管加压素作为治疗心脏手术后血管麻痹的一线用药是合理的，但2018年急性肾脏质量小组仍建议将去甲肾上腺素作为在心脏和血管手术期间治疗血管麻痹的首选药物。他们的荟萃分析结果认为需要更多研究结果来支持血管加压素与去甲肾上腺素在治疗血管麻痹方面的等效性，值得一提的是，他们的结果是在考虑了Hajjar等人的研究结果之后提出的。血管紧张素II也可能治疗血管麻痹性休克，但由于并未被广泛应用于心脏手术队列，其在心脏手术低血压管理中的作用尚不明确。   综上所述，使用去甲肾上腺素作为一线药物似乎是合理的；对于去甲肾上腺素无效、合并肺高压或中重度以上右心室功能不全者，可联用血管加压素；羟钴胺、亚甲蓝或大剂量抗坏血酸仅作补救用药，其疗效尚未获得严格的临床试验证实。因此，本研究推荐在血管麻痹性休克患者中使用血管加压素来减少CS-AKI（证据级别：低级）。   

术中红细胞输注阈值   由于贫血和红细胞输注均与CS-AKI的发生独立相关，因此确定术中红细胞输注的最佳阈值至关重要。在一项对4531名心脏手术患者进行的大型非劣性RCT的子研究中，Garg等人证明，与开放性输血策略(手术室或ICU内采用Hb<9.5g/dL；普通病房采用Hb<8.5g/dL)相比，限制性输血策略（术中/术后采用Hb<7.5g/dL) 在不增加AKI风险同时，能够减少红细胞输注。另一项研究提出，限制性输血策略（维持Hct≥24%）的30天死亡率和肾脏并发症结局非劣于开放性输血策略（维持Hct≥30%）。   近期一项荟萃分析也支持在接受心脏手术的成人中使用限制性红细胞输注策略，其非劣效结局包括急性心肌梗死、脑血管意外、肺部并发症、AKI、术后感染和30天死亡率。因此我们基于RCT的分析结果表明，围术期使用限制性/开放性红细胞输注策略的决策不应基于肾脏保护考虑（证据级别：中等）。   

术中应用右美托咪定（α2激动剂）   关于右美托咪定对CS-AKI的影响，现有证据并不一致。2项RCT提出，在麻醉诱导后24小时内以0.4μg/kg/h输注右美托咪定可减少瓣膜手术或主动脉手术后AKI的发生率。Li等人的研究发现，持续输注右美托咪定（速率：起始0.6 μg/kg持续10分钟，其后0.4 μg/kg/h至术毕，术后0.1 μg/kg/h至机械通气结束）并不影响冠脉搭桥术和/或瓣膜手术后AKI的发生率。近期DECADE（右美托咪定用于减少心脏手术后房颤和谵妄）研究提出，从麻醉诱导到术后24小时内，输注右美托咪定（速率自0.1μg/kg/h阶梯增加0.4μg/kg/h）甚至有加重心脏手术后谵妄和AKI的趋势，尽管其结果并无统计学意义。鉴于接受右美托咪定的患者低血压的临床事件发生率更多，因此其作者建议在心脏手术患者中需谨慎使用右美托咪定。   近期的两项荟萃分析结果显示，围手术期使用右美托咪定有助于降低CS-AKI的发生率，特别是在老年患者麻醉诱导后立即使用右美托咪定并术中维持输注，但这些荟萃分析并未包含DACADE研究。我们将DECADE研究结果纳入分析后发现，围手术期使用右美托咪定并不能降低CS-AKI的发生率。我们的荟萃分析结果不支持应用右美托咪定来降低CS-AKI的发生率（证据级别：低级）。   

体外循环期间目标导向氧供   观察性研究已经明确CPB期间的最低氧供是发生AKI的一个潜在的、可改变的危险因素。目标导向氧供的概念是指在CPB期间维持氧供高于临界值，中低温CPB期间推荐的氧供临界值为260~272 mL/min/m2。Ranucci等人实施了一项RCT，旨在验证CPB中目标导向氧供是否可以减少CS-AKI。其干预组患者在CPB期间通过调整动脉泵流量和Hct来维持氧供≥280mL/min/m2。如果增加泵流量后氧供仍低于目标值，则输注1单位红细胞维持静脉氧饱和度>68%且氧摄取率<40%。对照组的动脉泵目标流量为常温2.4 L/min/m2。结果显示CPB期目标导向氧供减少了AKI的发生率，尤其是AKIN 1期AKI（18/156 [11.5%] vs 38/170[22.4%]）。随后Mukaida的研究证实CPB期间维持氧输送指数>300 mL/min/m2能够降低AKI的发生率。   以上两项试验都报告了CPB期间目标导向氧供能够减少术后约50%的AKI。但是，出于对以上试验样本量、质量、干预方案变异和其他局限性的考量，目标导向灌注对肾脏保护作用可能会被今后的证据改变。因此，该策略的GRADE证据等级被评为中等。需要进一步的研究来更好地描述这种干预的效果和任何潜在的不良影响。同时需要指出的是，无论流量和氧供水平如何，CPB期间的氧分压对AKI的发生并无影响。基于这些研究，再加上该策略的实施相对容易，且鲜有不良反应的报道，CPB期间应用目标导向氧供来预防CS-AKI似乎是合理的（证据等级：中等）。   

KDIGO集束化管理策略   CS-AKI病理生理学复杂，仅单一药物/非药物干预措施很难表现出显著的肾脏保护作用。在AKI风险患者中实施一系列基于共识管理指南的干预措施，也许更可能显著改善术后肾脏结局。Meersch等人严格依据KDIGO指南实施集束化管理，并观察其是否能够预防高危患者CS-AKI的发生率。通过生物标志物识别AKI高危患者。KDIGO集束化管理措施包括：使用PICCO导管密切监测并优化血流动力学和容量状态、避免使用肾毒性药物（如放射造影剂、氨基糖苷类、抑肽酶等）、术后72小时内预防高血糖、术后48小时内停用ACEI和ARB以及密切监测血清肌酐和尿量。在CS-AKI高危患者中，这项KDIGO集束化管理策略显著降低了AKI的发生率(76/138 [55.1%] vs 99/138 [71.7%]；ARR，16.6%；95% CI，5.5-27.9；P=0.004)和AKI的严重程度(2期AKI vs 3期AKI，41/138 [29.7%] vs 62/138 [44.9%]；ARR，15.2%；95% CI，4.0-26.5；P=0.009)。   最近一项多中心RCT调查了对接受心脏手术的AKI高危患者实施基于KDIGO指南的集束化管理策略的可行性。研究共纳入278例患者，结果显示，干预组65.4%的患者接受了完整的集束化管理，对照组仅4.2% (ARR，61.2%；95% CI，52.6-69.9；P<0.001)。干预组2、3期AKI发生率显著低于对照组(14.0% vs 23.9%；ARR，10.0%；95% CI，0.9-19.1；P=0.034)。同样，Engelman等人也在一项质量改善倡议中表明，在高危患者中实施KDIGO集束化管理策略可以显著降低2期或3期AKI的发生率。   我们的荟萃分析发现，使用KDIGO集束化管理并没有降低高危患者AKI的总体发生率(证据级别：极低级)，但能够显著降低2期或3期AKI的发生率（证据级别：中等）。虽然尚需更大规模的研究加以证实，但我们仍然推荐在AKI高危患者中使用KDIGO集束化管理策略来预防CS-AKI。   

其他潜在肾脏保护策略   近期一项纳入了228项试验（56047名患者）荟萃分析评估了药物干预对术后肾脏保护的作用。研究发现使用心房利钠肽（14项试验；2207名患者）能够降低术后30天死亡率（RR，0.63；95% CI，0.41-0.97）和AKI发生率（RR，0.43；95% CI，0.33-0.56），心脏手术和血管手术亚组分析中也有一致结果。使用血管扩张剂（13项试验；2941名患者）能够降低死亡率（RR，0.71；95% CI，0.53-0.94）和AKI发生率（RR，0.65；95% CI，0.50-0.85）。   

研究的优势和局限性   被纳入的研究所报道的 AKI 发病率的异质性较高（13.6%~56.4%）也表明这些研究结果推广至其他人群可能存在不确定性。我们的系统综述仅关注了接受心脏手术的患者6种潜在的肾脏保护策略。虽然其他策略，如心钠肽、血管扩张剂使用和远端缺血预处理等未包含于本研究，但本次研究内容设计是基于我们最近对SCA成员的调查，反映了其最迫切的关注点。   

点评

心脏手术后急性肾损伤非常多见，并且与术后并发症和死亡风险增加相关。现有证据支持在接受心脏手术的 AKI 高风险患者中，采用CPB 期间目标导向氧供策略（将供氧维持在高于280~300 mL/min/m2）和KDIGO集束化管理策略具有潜在的肾脏保护作用。在血管麻痹性休克患者中使用血管加压素可能会降低 CS-AKI。以往有研究认为CPB期间维持较高MAP、减少输血（限制性输血策略）可能会降低AKI的发生，但并非所有的研究都得出阳性结果，该荟萃分析并不支持此两项措施具有肾脏保护作用。同样，使用多巴胺或右美托咪定也不能减少CS-AKI的发生率。

本研究的局限性在于纳入的研究较少，仅纳入了样本量≥80且发表于主要期刊的 RCT；其次，被纳入的研究所报道的 AKI 发病率异质性较高（13.6%~56.4%），使得这些研究结果推广至其他人群可能存在不确定性；第三，该综述仅关注了接受心脏手术的患者6种潜在的肾脏保护策略，对其他措施（如心钠肽、血管扩张剂使用和远端缺血预处理等）未予关注。

编译：俞颖 审校：郭克芳

原始文献：

Peng K, McIlroy DR, Bollen BA, et al. Society of Cardiovascular Anesthesiologists Clinical Practice Update for Management of Acute Kidney Injury Associated With Cardiac Surgery. Anesth Analg. 2022 May 12. doi: 10.1213/ANE.0000000000006068.

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