肝癌三联方案研究火热，用药顺序也有讲究，局部介入该先用还是后用？

肝细胞癌（HCC）具有多种基因突变和多种信号通路，是一种高度异质性肿瘤，易受治疗耐药性影响。而晚期肝细胞癌（巴塞罗那肝癌分期C期，BCLC-C）预后较差，全身治疗的中位总生存期约为1年。随着系统治疗的盛行，肝癌的治疗也不限于单个药物的单打独斗，系统与局部介入治疗的三联方案也层出不穷。但是，肝动脉介入治疗和免疫靶向治疗的最佳放置顺序仍不清楚。

这是一项双中心、回顾性、观察性研究，旨在进一步探讨BCLC C期HCC患者的最佳治疗方式。从两个中心共筛选163例BCLC C期HCC患者，回顾性分析比较单纯免疫靶向治疗、初始肝动脉介入联合免疫靶向治疗、免疫靶向治疗序贯肝动脉介入治疗三种治疗模式的疗效和安全性。

研究共纳入163例患者，其中66例采用肝动脉介入初期联合免疫靶向治疗（HPT），56例采用免疫靶向治疗后再肝动脉介入治疗（PTH），41例仅采用免疫靶向治疗（PT）。肝动脉介入治疗包括HAIC和TACE。全身治疗包括靶向治疗和PD-1抑制剂。

ECOG评分为1和肝功能Child-Pugh A级患者在各组中均占优势，约占75% ~ 89%。PTH组和PT组AFP大于400 ng/ml的患者数量略高于HPT组。各组的其他特征分布相似，如实验室检查、肝硬化、肿瘤血栓、肝外转移、吸烟状况、酗酒和既往史等。

截至2022年5月10日(数据截止日期)，中位随访时间为18.3个月(95% CI 16.7-20.0个月)。随访结束时，163例患者中有150例(92.02%)发生疾病进展，其中HPT组66例中有57例(86.36%)，PTH组56例中有53例(94.64%)，PT组41例中有40例(97.56%)。

靶向治疗、初始肝动脉介入和PD-1抑制剂联合治疗（HPT）的无进展生存益处明显，记录的比较HR为0.60（95%CI为0.39-0.92，p=0.01）。HPT组的中位无进展生存期为8.37个月(95% CI 6.35-10.39)，而PT组为6.33个月(95% CI 3.75-8.92)，PTH的中位PFS为5.3个月(95% CI 3.48-7.12)。HPT与PTH的结果相似，两者比较的HR为0.66 (95% CI 0.45-0.97, p=0.027)。PTH组和PT组的PFS没有显著差异(HR 0.93, 95% CI 0.61-1.40, p=0.72)。

HPT组6个月和12个月PFS率分别为69.7%和34.8%，优于其他两组。PTH组和PT组6个月和12个月PFS率分别为44.6%和53.7%，19.6%和17.1%。

根据目前的数据分析，HPT组的中位总生存期为14.6个月(95% CI 10.6-18.7)，而PTH组的中位总生存期为10.0个月(95% CI 8.2-11.8)，PT组的中位总生存期为11.3个月(95% CI 8.3-14.3)。HPT、PTH和PT组1年的OS率分别为50%、33.9%和34.1%，而18个月的OS率分别为21.2%、14.3%和7.3%。

HTP组的总生存期显著长于PT组，HR为0.60 (95% CI 0.361-0.996;p = 0.032)。与PTH组相比，HTP组的总生存期有延长的趋势，HR为0.66 (95% CI 0.416-1.032;p = 0.059)。PTH组和PT组的总生存率没有显著差异，HR为0.92 (95% CI 0.572-1.491; p=0.743)。

截至2022年5月10日，HPT组的最佳缓解表现为2名患者获得完全缓解（CR），其中38/66（57.6%）获得部分缓解（PR），明显优于PTH和PT组。HPT组的客观缓解率（ORR）为60.6%，显著高于PTH组（32.1%）和PT组（22%）。HPT组的疾病控制率（DCR）为84.8%，是三组中最高的。

三组中发生率均超过10%的不良事件为疲劳和食欲减退。肝动脉介入联合序贯治疗组胃肠道反应发生率高于免疫靶向治疗组。最常见的3或4级不良事件是恶心和食欲下降。三个治疗组的不良事件发生率无显著差异。

尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但是在确诊时大部分患者已达中晚期，往往失去了手术机会，据统计仅约20％的患者适合手术。因此，需要积极采用非手术治疗，可能使相当一部分患者的症状减轻、生活质量改善和生存期延长。

随着肝癌全身治疗的不断发展，抗肿瘤药物越来越多，治疗方式也从药物的单打独斗转向多个药物的协同合作。目前，根据IMbrave150研究和ORIENT-32研究的数据结果，已有两款联合方案获批肝癌一线治疗。但很显然，研究的步伐不会停下。基于前期的研究积累，发现局部介入治疗与系统治疗的联合或可发挥更大的临床效用。局部介入治疗联合以靶向免疫治疗为主的全身系统治疗是晚期肝癌安全且有效的治疗方式。在临床上，肝动脉栓塞化疗（TACE）和肝动脉持续灌注化疗（HAIC）是肝癌介入治疗的常用手段。

本研究结果也提示，与靶向和免疫双药联合相比，联合肝动脉介入治疗可获得更好的临床获益。此外，本研究还对介入治疗的使用顺序进行了探讨，结果发现，与免疫靶向序贯肝动脉介入治疗相比，初始肝动脉介入治疗联合免疫靶向治疗可获得更长的总生存！但哪些患者群体将从哪种治疗模式中受益最多，还有待在未来的研究和临床实践中进一步探索。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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