ADRS“婴儿肺”肺保护通气策略进展

2022-08-09 10:22

使用ARDS- net方法降低潮气量和气道压力，轻度ARDS肺造成VILI,为了防止进行性肺塌陷，必须考虑肺泡开放和塌陷的时间依赖性。

摘要

ARDS 的生理学标志是“婴儿肺”，现在研究的热点是ARDS应用呼吸机期间引起的肺损伤 (VILI)。降低 VILI的发生是当前机械通气肺保护策略的目标；遗憾的是，当前这个目标并没有实现，死亡率也没有降低。然而，尚未考虑机械呼吸的时间因素。短暂的呼气可以防止肺泡塌陷，长时间的吸气可以在数小时内恢复不动肺。时间控制自适应通气(TCAV)是一种新的呼吸机方法来实现这些目标，因为它考虑了许多动态呼吸力学的时间方面。

介绍

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 仍然是重要的临床问题，主要治疗是使用机械通气 (MV)支持治疗。然而，不恰当使用 MV 可能会导致呼吸机诱发的肺损伤 (VILI)，从而显著增加 ARDS 死亡率。对 ARDS 患者使用 MV 必须把握肺部氧合与呼吸机相关肺损伤之间的平衡。优化这种平衡的策略可能因患者而异，甚至在同一患者的特定临床过程中也可能存在很大差异。

婴儿肺，也叫ARDS“小肺”的概念化为由两个不同的组成的理论依据：(1) 依赖区域包括肺不张和/或水肿的气腔和（2）在包括所谓的婴儿肺的不太依赖区域中的正常膨胀组织。这种概念化导致了假说：即使用减少的潮气量 (VT) 对 ARDS 患者进行通气可以保护婴儿肺免受过度膨胀引起的容积创伤，同时允许肺不张室休息并理想地复张。该假说还称基于氧合适当水平的呼气末正压 (PEEP) 将避免肺不张。ARDS-net 方法在 2000 年的 NIH 临床试验中进行了研究，结果表明，与理想体重的 12mL /kg 相比，使用体积控制模式（VT 为 6mL /kg）显著降低了 ARDSde 死亡率。使用 6 mL /kg 很快成为 ARDS 患者的治疗标准。然而，最近的统计分析表明，这种低 VT (LVT) 策略并未实现其降低 ARDS 死亡率的最初目标。

Deans 分析了 2587 名患者数据，这些患者因技术原因被排除在 ARDS-net 急性呼吸应用方法 (ARMA) 试验之外，但随后使用约 10 mL/ kg 的 VT 治疗，这是医院通气治疗的标准潮气量。VT10 mL/ kg 组的死亡率与 LVT（6 mL/ kg）组相同（图 1A）。此外，VT 大于 6ml/kg并不总是与死亡率增加相关，LVT 也不总是与死亡率降低相关。相反，在呼吸系统顺应性较低 (CRS) 的患者中，与 LVT 相比，提高 VT 会增加死亡率（LVT 为 42%，高 VT 为 29%），而在 CRS 较高患者中提高 VT 可降低死亡率（高 VT 为 21%与 LVT 的37%；P=0.003；图 1B)。这些发现表明，患者的不同个体肺病理生理学对临床结果至关重要。

因此，不可能单一的基于体重的 VT 值对所有患者来说都是最好的，无论是在 MV 开始时还是随着临床病程发展。最近对驱动压力 (ΔP) 的兴趣证明临床事实的认识，该压力计算为平台压和呼气末压之间的差异。ΔP 可以随着患者的临床过程而变化，近似于 VT/CRS 的比率，这解释了为什么与基于体重VT 相比，让 VT 受 CRS 影响已被证明更适合对 ARDS 相关的死亡风险进行分层。关于 ΔP 是否应该取代 VT 作为指导保护性通气策略关键因素问题。高频振荡通气 (HFOV) 可以显著降低 ΔP，因为它使用的 VT 小于解剖死腔容积。

然而，在随机对照试验中进行测试时，HFOV 未能将 ARDS 相关死亡率降低到低于 ARMA 研究中的死亡率。这种令人失望结果可能与高频循环时机械通气在整个肺中分布的不均匀方式以及由此产生的肺实质应变的不均匀分布有关。

此外，研究表明，被假定为婴儿肺的正常肺组织对过度膨胀引起的组织损伤具有抵抗力。此外，尽管一些研究表明当超过施加于肺的机械功率阈值时会发生 VILI，但动物模型的研究表明，仅当允许发生肺不张损伤时才开始在正常肺中发生 VILI。

婴儿肺概念，构建LVT 的基本原理，最初是基于CT成像。然而，最近将 CT 与 3He 或 129Xe 磁共振成像 (MRI) 配对的研究表明，与正常婴儿肺隔室的概念相反，病理性空域在整个 ARDS 肺中发育不均匀。此外，最近研究表明，VILI 在组织水平上的主要机制是区域肺泡不稳定，定义为周期性肺泡塌陷导致整个肺出现散在的微肺不张。

此外，使用高分辨率同步加速器相位对比计算机断层扫描 (CT) 的 Broche 表明，急性肺损伤显著增加小气道 (1.7-0.21 mm) 的闭合，并且这种闭合具有时间依赖性。他们建议，呼气持续时间非常短的气道压力释放通气 (APRV) 模式可能有助于保持这些小气道畅通。由于在常规胸片或 CT 图像中无法看到微肺不张，因此直到最近才充分认识到其作为 VILI 机制的重要性。

当前保护性通气方法的假设是受伤的肺可以很容易地分隔成简单的开放和封闭的组件。然而，一些研究表明，受损肺的实质机械特性分布更加不均匀。可用于进一步评估实质内异质性的技术包括电阻抗断层扫描和呼吸阻抗的示波检查。如何使用这些方法中的任何一种来进一步完善通气模式当然需要进一步研究。

婴儿肺 Marini 和 Gattinoni 最近将 VILI 的进展描述为婴儿肺，由此组织从开放向肺不张移动，标有“VILI”的动态过程（图 2）。他们假设，由于肺泡不稳定和塌陷，婴儿肺继续失去正常组织，固定 VT 增加的压力和应变将施加在剩余的开放组织上，放大现有的肺损伤。VILI 概念最近在一项临床研究中得到支持，该临床研究显示 COVID-19 诱发的 ARDS (CARDS) 导致在 3 周内进行性肺塌陷。遗憾的是，仅通过使用LVT 策略，因为在正常和肺不张区域之间的界面处的实质组织经历特别高的扭曲力。这些力通过自增强的渗透性阻塞反应使界面组织易成为 VILI 发病部位（图 3）。

这意味着即使整个婴儿肺没有过度膨胀，VILI 也会在肺区域内继续进展。这也诞生了一种推测，即防止 VILI 进展的唯一方法是通过大幅减少 POOR 区域的总负担，这需要立即缓解肺泡不稳定，然后逐步安全地重新打开致密肺不张组织（图2)。上述假设并不新鲜，事实上，它促使肺开放策略 (OLA) 用于保护性 MV通气策略。OLA 试图通过应用高水平PEEP 来打开大部分塌陷的肺，无论是否有定期肺复张操作 (RM)。然而，尽管初步数据表明打开 ARDS 肺可降低 VILI，但几项使用 OLA 的大型临床试验未能显示 ARDS 相关死亡率降低。尽管鉴于 OLA 具有明显生理学原理，这似乎令人费解，但有两个关键因素并不是在所有患者身上都能成功应用。

首先，虽然肺复张 (R/D) 是通常与肺容量在其功能范围的下端发生偏移相关的过程，但随着肺逐渐受到更多的损伤，这些过程可能表现为肺容量越来越高，甚至可能最终扩大在整个肺容积范围内。因此，在某些 ARDS 病例中，可能没有安全的 PEEP 水平，在 MV 期间消除 R/D吸气和呼气时间。

事实上，肺重新开放可能需要很长时间，有时是数小时或数天，才能发生。OLA 使用 RM 依靠瞬时（几秒到几分钟）施加的高吸气压力来实现快速重新开放，但由于表面活性剂失活和水肿在空域中的积累，即使在非常高的压力下也很难快速实现肺复张。此外，如果不应用足够的 PEEP，OLA 产生的非持久性肺复张可能会增加不稳定空域的数量。

同样，降低气道压力可能不会立即导致肺泡塌陷，因为肺泡塌陷也需要时间。肺泡塌陷的时间尺度通常比肺泡重新开放的时间尺度快得多，塌陷开始前的延迟可能小于 0.5 秒。如果 PEEP 设置得太低和/或呼气时间太长，则导致的进行性肺塌陷会反映在 RM 后立即观察到的肺顺应性瞬时增加（即 CRS 降低）中。此外，肺泡张开和塌陷的发生率取决于肺损伤的性质和严重程度，以及所施加的气道压力水平。一般来说，肺损伤越严重，在给定压力下，肺复张就越迅速和广泛。按照惯例，RM 的应用不考虑每次操作后肺复张的速度。如果肺不张区域肺复张但未稳定，则循环 R/D 将继续导致肺不张。

上述考虑表明，ARDS 肺的非损伤性通气策略必须首先能够终止持续的肺不张损害因素，然后逐步将肺拉出通过逐渐打开肺不张来消除VILI（图 2）。为此，这样的策略必须具有以下两个关键属性：a，它必须迅速稳定正在经历肺不张的肺泡，这样易受影响的空域在呼气时没有足够的时间关闭，从而防止在随后的吸气期间不得不再次重新打开。这可以防止呼吸间肺不张的积累和所以从 VILI 解脱出来。它必须在数小时甚至数天的时间内以持续的方式逐渐肺复张肺不张组织。最大限度地减少了肺开放区域和肺不张区域之间的区域过度肺扭曲的实质肺泡数量，这些区域通常是 VILI 开始的部位。一旦开始逐渐开放空域，它可以通过实质束缚和相互依赖的力量扩散到相邻的塌陷区域。

在常规 MV 期间，受伤的肺中可能不会实现这两种属性，因为呼气通常足够长以允许快速关闭肺泡足够的时间除非应用非常高的 PEEP 并且吸气太短而无法恢复随着时间缓慢打开的塌陷肺泡（图 4A、5A）。上述两个属性是可以实现的，但是，如果允许通气模式以以下两种方式脱离传统机械通气（图 4B、5B）：（1）呼气必须足够短，没有足够的时间交换吸入的氧（图 4B，释放阶段）。(2) 吸气时间和压力必须足以在很长一段时间内逐渐肺复张肺不张，但不能太高以致造成伤害到实质或有不良的血流动力学后果（图 4B，CPAP）。必须以能够逐渐肺复张肺单位的方式维持压力，并且必须施加这种压力数小时或数天，直到肺完全打开并稳定（图 5B-D）。以上两个要求是 APRV，尽管它必须以非常特殊的方式进行应用（图 4B）。

最关键的 APRV 参数是呼气释放阶段 (TLow) 的持续时间，它必须足够短，以防止即使是最快速关闭的肺泡塌陷，从而满足第一个要求。然而，重要的是要认识到，即使将 TLow 从其最佳值延长几分之一秒，也会显著增加呼气减少，对肺造成潜在的灾难性后果（图 6A及6B）。第二个要求可以通过适当水平的吸气气道压力 (PHigh) 延长持续时间 (THigh) 来满足（图 4B，CPAP 阶段）。这有效地将 CPAP 应用于肺部，在较长时间内开始逐渐和持续的肺泡重新开放（图 5B-D）。

由于肺复张肺的某些区域所需的时间可能非常长，因此以这种方式打开肺的好处可能在数小时甚至数天内都不明显（图 5B-D）。呼气期间施加的压力水平 (PLow) 对复张过程不太重要，因为短暂的 TLow 可防止肺在呼气结束时完全排空，从而产生一定程度的时间控制 PEEP（图 4B，TC-PEEP）。将 PLow 设置为0 cmH2O 可最大限度地提高呼气流量并促进每次呼吸时 CO2清除，从而有助于维持正常二氧化碳水平。在呼气终止点 (TLow)，肺迅速重新充气到 CPAP 阶段（图 4B，气体流量/时间曲线，红色箭头）。因此 PHigh、THigh、PLow 和 TLow 的值共同定义了如何应用 APRV。为这些参数使用适当的值将减轻一些不利影响给婴儿肺换气。

然而，问题仍然存在，应该如何选择这些值，尤其是 TLow。图 7 显示：(A) 正常呼气流量/时间曲线，(B) 由 ARDS 引起的变化，以及 (C) 如何使用此信息来设置稳定肺泡和维持正常功能残气量 (FRC) 所需TLow。由于高 CRS 和低肺反冲力（图 7A-薄弹簧），正常肺的被动呼气很慢（2 秒）。功能正常的肺表面活性剂系统可在大气压下维持正常的 FRC。ARDS 诱导的表面活性剂失活可降低肺 CRS 并增加气体反冲，导致呼气期间气体快速呼出（1 秒）（图 7B-ARDS）。患有严重 ARDS 的肺部 FRC 可降低多达 45%。

因此，让受伤的肺塌陷到大气压将导致比正常肺低得多的 FRC。动物实验室和重症医学科 (ICU) 的经验表明，使用 APRV 模式的呼气气体流量曲线可用于以患者为目标且适应性强的方法，以预测稳定肺泡所需的 TLow 持续时间。使用这种方法, TLow 设置为当呼气流量的幅度下降到呼气开始时其峰值的固定百分比 (75%) 时呼气终止 (图 5C)。这导致 TLow 值因患者和疾病状态而异。例如，患有严重 ARDS 的患者通常肺顺应性较差，排空很快，因此比肺顺应性更好的患者（图 7C，0.5s）更早到达呼气终止点（图 7C，0.3 秒）。

通过检查具有不同 CRS 的肺的呼气气流/时间曲线 (SloPeEF) 的斜率，可以了解这种效果（图 7C-ARDS 和 NORMAL）。随着肺部病情改善和 CRS 的增加，TLow 可能会相应增加（图 5C-ARDS=0.3s；NORMAL=0.5s）。因此，根据 SloPeEF 设置 TLow 提供了个性化的方法来为受伤的肺部进行通气，以适应患者不断变化的生理机能。最后，类似于将 VT 标准化为 CRS（即驱动压力）以降低死亡率（图 1B），将 TLow 调整为呼气峰值流量的 75% 会产生 VT（图 5B 6.2 mL/kg 和图 5C 9.2 mL/kg ) 与 CRS 成正比（图 5BCRS；5D=CRS 高）。以上述方式应用 APRV 需要持续监测呼吸内呼气流量以及控制呼气终止的能力。

这种使用 SloPeEF 设置 APRV 模式的精确方法称为时间控制的自适应通气 (TCAV) 方法（图 7C）。已显示 TCAV方法通过稳定肺泡（图 6A，B-APRV 75%）和逐渐重新打开顽固性肺不张区域（图 5B-D）来增强肺保护。TCAV 迅速将肺从VILI中拉出，然后逐渐重新打开塌陷组织（图 2）。TCAV 方法已被多个小组广泛研究。在临床适用的猪脓毒症和肠道缺血/再灌注诱导的 ARDS 模式中，与 ARDS-netLVT 策略相比，它已显示在 ARDS 大鼠模型中肺复张胸膜下肺泡（图 6，APRV 75%）并减少组织损伤。TCAV 方法也被证明可以降低创伤患者的 ARDS 发病率和死亡率。这些发现表明 TCAV 所依据的生理学原理代表了成功的肺保护通气策略，可以平衡正压通气的益处与其可能对已经受伤的肺造成的伤害。

必须注意的是，在呼气流量受限 (EFL) 患者中，必须改进TCAV 方法。由于流速/时间是容控模式，流速很容易通过呼气峰值流速的变化来描述，并且可以在床边使用 TCAV 方法通过流图很容易地看到。气流受限的模式导致以下特征：（a）在气道阻塞的疾病中，峰值呼气流速如预期降低和（b）不完全和连续的气体排空模式不均匀，这大大增加了呼气气流减速角曲线，这是阻塞性肺病的标志。一旦识别出 EFL，就改进TCAV 协议以增加呼气持续时间，因为需要更多时间才能呼出相同体积的气体。EFL患者的TCAV方案超出了本文的范围。

通过分析新生儿出生时打开塌陷肺的方法，可以深入了解TCAV方法打开塌陷肺组织的机制（图8） .自主呼吸的新生儿通过快速吸气来肺复张塌陷的肺（图 8 充气和通气），并通过部分关闭声门来防止新打开的组织再次塌陷以充当呼气气流的“刹车”（图 8 - 放慢速度-呼气流量）。因此，自然在出生时打开肺的方法是给少量组织充气每次呼吸，然后施加“制动”以防止新打开的组织重新塌陷。当吸气压力在一个方向上引起应变并且某种类型的“制动器”防止在相反方向上的应变时，它被称为回旋。因此，大自然的策略是每次呼吸都用回旋打开肺组织，直到肺完全膨胀。

我们假设 TCAV 方法使用回旋机制来打开 ARDS 患者塌陷的肺。从呼气终止点（图 4B，气体流量/时间曲线）开始出现快速的肺膨胀，这会肺复张一小部分塌陷的肺，并结合短暂的释放阶段来“制动”呼气流量，以防止呼气期间的肺复张。此外，延长的 CPAP 阶段加速了具有长开放时间常数的肺泡的肺复张（图 4B，CPAP 阶段）。已显示添加 CPAP 可显著增加早产儿的FRC。如果我们的假设是正确的，那么回旋（ratchet）方法是一种新颖且创新的肺复张方法。与试图在几秒钟或几分钟内打开整个肺部的 OLA 不同，TCAV 方法在每次呼吸时回旋机制可打开少量肺部，这将在数小时或数天内逐渐打开整个肺部。

如上所述， ratchet是一种装置（呼吸机），它可以使物体在一个方向（吸气期间肺泡复张）产生应变，同时施加必要的“制动”（非常短的呼气持续时间）以防止在相反方向上产生应变（防止肺泡呼气时塌陷）。图 5显示渐进式肺复张ratchet方法示例。

结论

使用ARDS- net方法降低潮气量和气道压力，轻度ARDS肺造成VILI,为了防止进行性肺塌陷，必须考虑肺泡开放和塌陷的时间依赖性。TCAV方法用于设置APRV:(i) ratchet肺复张结合延长必要的吸气时间来复张塌陷的肺泡，(ii)短暂的呼气时间来“制动”迅速塌陷的肺泡的解除复张。TCAV方法具有个性化和适应性，在ARDS动物模型中显示了良好的结果，并在ICU中产生了积极的临床结果。在大规模临床试验中实施TCAV或类似的策略是否能显著降低ARDS相关死亡率还有待观察，但很明显，需要一种新的机械通气策略治疗ARDS。我们建议，对ARDS患者进行通气时，应特别注意时间依赖性，这是中断和逆转VILI发生时新的策略。因此，我们认为应该考虑设计一项临床试验，将TCAV方法与目前ARDS患者的标准治疗方法进行比较。

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