【期刊导读】母婴传播的慢乙肝儿童越早治疗，HBsAg清除率越高

编者按：母婴传播（MTCT）是乙型肝炎病毒（HBV）流行地区儿童感染HBV的主要原因，这种婴儿期的HBV感染预后不良。HBsAg持续清除称为临床治愈（功能性治愈），可降低HBV相关不良预后的风险，是慢乙肝治疗的理想终点。

儿童HBV感染抗病毒治疗策略尚未建立，长期以来认为儿童HBV感染处于免疫耐受期，对抗病毒治疗几乎无效，因此对儿童采取保守治疗。最近，不断发展的证据表明，抗病毒药物对免疫活动期慢乙肝儿童具有良好的疗效。指南建议，ALT急性升高是慢乙肝儿童开始抗病毒治疗的决定因素之一。

近日，西安交通大学第一附属医院陈天艳教授团队和杨楠教授团队在Journal of viral hepatitis发表成果，研究了自发性ALT急性升高的发生率和影响治疗诱导HBsAg清除的因素，结果显示：母婴传播的慢乙肝儿童常出现自发性ALT急性升高；开始抗病毒治疗的年龄是治疗诱导HBsAg清除的唯一预测因素，在6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。

研究方法

本研究为回顾性观察研究，筛查了2018-2021年在西安交通大学第一附属医院门诊的HBsAg阳性儿童，纳入未接受治疗的MTCT的慢乙肝儿童。

纳入标准：基线访视时间0 - 16岁，MTCT的慢乙肝感染（HBsAg阳性持续6个月以上，母亲在怀孕期间HBsAg阳性）。

抗病毒药物：干扰素治疗（PEG IFNα或IFNα）和核苷治疗（恩替卡韦、替诺福韦酯）。

主要疗效指标包括自发性ALT急性升高和治疗诱导的HBsAg清除。ALT急性升高定义为ALT升高大于正常值上限（ULN，30 U/L）。

图1：患者流程图

患者特征

共纳入83例未接受治疗的MTCT的慢乙肝儿童（49例女孩和34例男孩），其中36例ALT急性升高的儿童（19例女孩和17例男孩）在随访中开始抗病毒治疗，进入治疗队列。队列主要由HBeAg阳性和高水平HBV DNA儿童组成，中位年龄为5.7岁（范围：0.2 - 14.6岁），中位随访时间为2.5年（范围：0.1 - 14.8年）。

表1：儿童的基线特征

研究结果

01

慢乙肝儿童常出现自发性ALT急性升高

在中位随访14.6个月（范围：0.1 - 177.1个月）期间，73.5%（61/83）未接受治疗的儿童出现自发性ALT急性升高，ALT峰值水平为93 U/L（范围：31 - 1180 U/L）。

54.1%的首次ALT急性升高和44.3%的ALT峰值发生在6岁以内（图A）。0 - 6岁、6 - 12岁和12 - 18岁年龄组的中位ALT水平分别为40、29和23 U/L（图B）。根据ALT峰值水平进行分类，有相当一部分（18.0%）的ALT急性升高超过10 × ULN（图C）。整个研究期间，所有ALT急性升高均无症状。

图2：自发性ALT急性升高的特征  

02

ALT急性升高的慢乙肝儿童经抗病毒治疗，HBsAg清除率可达25%

61例ALT急性升高的患儿中有36例接受了抗病毒治疗，治疗组中位随访时间为21.2个月，25.0%（9例）儿童实现HBsAg清除，中位持续时间19.3个月（范围：6.5 - 56.2个月），其中4例在中位随访28.0个月的IFNα治疗组，5例在中位随访18.8个月的恩替卡韦治疗组。9例中有6例发生HBsAg血清学转换。

表2：自发性ALT急性升高的特点及临床病程

治疗诱导的HBsAg清除在HBeAg和HBsAg清除顺序呈现3种模式。在7例免疫活动期HBeAg阳性慢乙肝儿童中，1例在HBeAg清除后HBsAg清除，4例在HBeAg清除前HBsAg清除，2例同时实现HBsAg和HBeAg清除。

03

开始抗病毒治疗的年龄是治疗诱导HBsAg清除的唯一预测因素

研究发现抗病毒治疗后HBsAg清除的儿童相比未获得HBsAg清除的儿童，基线年龄更小，随访时间更长（p < 0.05）。单因素Cox回归分析显示，只有开始抗病毒治疗的年龄与HBsAg清除显著相关（HR = 0.605，95% CI 0.408 - 0.898，p = 0.013）。多变量Cox分析纳入性别、开始抗病毒治疗的年龄、基线ALT、基线HBeAg状态和基线HBV DNA：开始抗病毒治疗的年龄仍然是唯一预测HBsAg清除的独立因素（HR = 0.544，95% CI 0.353 - 0.838，p = 0.006）。

04

6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高

限制性三次样条曲线分析显示，开始抗病毒治疗的年龄与HBsAg清除呈负相关，并确定6.2岁可以区分治疗诱导HBsAg清除的儿童。当年龄大于6.2岁时，HBsAg清除的概率降低。最小年龄（2.1岁）HBsAg清除的概率比最大的年龄（12.7岁）高8倍。

Kaplan-Meier生存分析表明，6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高（p = 0.03）。

图3：开始抗病毒治疗的年龄

与治疗诱导HBsAg清除的关系

   肝霖君有话说

母婴传播的慢乙肝儿童，在学龄前常出现无症状的ALT急性升高，可以通过积极的抗病毒治疗来追求HBsAg清除。该研究显示开始抗病毒治疗的年龄是影响HBsAg清除的唯一预测因素，年龄越小HBsAg清除的机会越大。在6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。

有研究表明，基于聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗慢乙肝儿童的HBsAg清除率高达52%，比本研究抗病毒治疗的周期更短，HBsAg清除率更高。另外，我们也报道过母婴传播的低龄双胞胎儿童经PEG-IFNα联合NA治疗实现HBsAg清除的病例。总之，我国慢乙肝儿童基数较大，尽早对低龄儿童进行抗病毒治疗，提高临床治愈机会，延缓疾病进展，降低远期不良结局的风险。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多儿童从中获益。

参考文献： 

Yao N, Wang J, Wu YC, et al. Frequent alanine aminotransferase flares and promising antiviral therapy efficacy during the preschool age: An opportunity to achieve HBsAg loss in children with mother-to-child transmitted hepatitis B[J]. Journal of viral hepatitis. 2022 Jun 20.

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