肿瘤塑造“炎症微环境”

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境炎症产生的基础细胞，有两种主要来源，并受到不同细胞因子和代谢产物的调控，在肿瘤中存在分布差异和功能差异。

01  

代谢对TAMs极化的影响

和普通巨噬细胞相似的是，TAMs也具有类似M1和M2极化的活化过程，同样具有杀瘤和促瘤的“两面性”。

1.脂质的作用

M1-M2极化过程被认为主要依赖代谢过程，因为促炎症的M1巨噬细胞由糖酵解支持，而抗炎症的M2巨噬细胞则主要利用脂肪酸氧化(FAO)。

不过随着研究逐渐增加，目前已知脂质的利用率远超脂肪酸氧化过程中脂肪酸分解部的利用率，并且是TAMs发挥抗原呈递作用的重要环节。

例如，内质网膜上的脂质可受到肿瘤细胞生产的β-糖基神经酰胺的驱动诱导，进行组成和饱和程度上的重组，从而引起依赖于IRE1的非常规内质网应激反应。在内质网应激反应中，IRE1-XBP1和IRE1-STAT3通路共同参与，加剧了TAMs的促肿瘤(M2样）极化和促生存属性。相对地，靶向IRE1-XBP1和IRE1-STAT3信号通路或通过遗传和药理途径保留ER膜的脂质成分可降低TAMs的促肿瘤能力并抑制肿瘤进展。

因此，对TAMs功能有显著影响的代谢适应依赖于脂质组成的改变，而不单纯将其作为能量来源。

2.营养物质

营养物质在TAM多样性中的重要性主要体现在谷氨酰胺的作用上，谷氨酰胺对核苷酸和氨基酸的产生、氧化还原平衡和蛋白质糖基化等细胞功能来说必不可少。

乳腺癌小鼠模型中，小分子抑制剂阻断谷氨酰胺代谢后，可增强巨噬细胞活化，抑制MDSC生成，从而降低肿瘤生长和转移。相对地，靶向抑制谷氨酰胺合成酶则可以使TAMs转化为效应抗原呈递细胞(effector APCs)，从而介导TAMs的抗肿瘤作用。

谷氨酰胺水解产生的α-酮戊二酸(αKG)可对巨噬细胞的M2样激活十分关键，可参与FAO过程，介导M2基因表观遗传重编程。高比例的αKG/琥珀酸盐促进M2样极化；该比例低则增强M1样表型。

3.在肿瘤模型和临床数据中可见，TAMs的代谢异质性和肿瘤预后之间存在相关性。

例如，体外亚群中，促炎的MHCⅡhi TAMs亚群阻碍三羧酸 (TCA) 循环，而促修复的MHCⅡlo TAMs亚群则引起更多的氧化和糖酵解代谢。尽管两个 TAM 亚群在高乳酸条件下都能快速交换乳酸，但只有MHCⅡlo TAMs使用乳酸作为额外的碳来源。

因此，乳酸支持MHCⅡlo‍ TAMs亚群的氧化代谢，增加L-精氨酸代谢，并增强其T细胞抑制能力，同时降低MHCⅡhi TAMs的代谢活性。

所以，针对不同TAMs亚群的代谢功能进行治疗或许是一种潜在的药物开发途径。近年来，基因组学、单细胞RNA测序和质谱流式检测技术(CyTOF)等研究工具的进步助力了TAMs多样性的解释。

02  

肿瘤相关炎症

一般认为，肿瘤相关炎症由造血生长因子、细胞因子和肿瘤细胞产生的趋化因子引发，是致癌基因介导的恶性转化的结果。同时，慢性炎症也是癌症的既定风险因素。持续的炎症可以直接通过细胞因子信号传导或通过产生活性氧和氮物质间接诱导遗传不稳定性和表观遗传修饰，从而导致癌症发生。

肿瘤相关炎症可能由可溶性因子引发，包括：

• 造血生长因子(如M-CSF、GM-CSF)；

• 细胞因子(如IL-6、IL-1、IL-8)；

• 趋化因子(如CCL2、CCL5、CXCL12)。

这些因子是肿瘤基因在驱动突变的诱导下表达产生的，已知相关突变基因包括KRASG12D、p53、BRAFV600E和BRCA1等。

肿瘤相关炎症的另一种机制涉及损伤相关分子模式(DAMPs)的出现，其产生源于肿瘤细胞快速复制并凋亡、营养缺乏和缺氧，具有促炎激活作用。肿瘤细胞释放的外泌体中含有肿瘤DNA或RNA，DAMPs被巨噬细胞和先天免疫系统的其他细胞表达的模式识别受体(PRRs)识别，以启动促炎级联反应。

STING和AIM2信号识别肿瘤DNA、TLR3信号识别肿瘤RNA、NLRP3信号识别ATP，这三种途径可诱导促炎细胞因子和趋化因子生产，募集T细胞。在前期阶段，T细胞对肿瘤的免疫杀伤则在TME中产生第三级炎症介质。同时，上述途径也可诱导免疫抑制的PMN-MDSCs和M-MDSCs生成并在肿瘤中成为TAMs。

肿瘤相关炎症的产生因素（图源：参考1）

矛盾的是，促进肿瘤相关炎症和产生免疫抑制TAMs的途径受到相同的介质影响。例如：

IFN-Ⅰ可能来自病毒感染诱导，在CD8+ T细胞的募集和保留中同样起到重要作用，但可能被肿瘤劫持，引发肿瘤相关炎症和免疫抑制；

Notch信号是M1样效应巨噬细胞分化的信号，也参与TRMs向TAMs分化的过程；

PI3K则同时是效应免疫反应的调节因子和肿瘤相关炎症的介导因子。

TAMs中促炎通路的激活可能同时导致抑制受体和配体的表达增加，从而有利于免疫抑制。在巨噬细胞吞噬肿瘤细胞后，被肿瘤DNA激活的AIM2切割cGAS并上调PD-L1和IDO，从而压过巨噬细胞的抗肿瘤功能。

作为TLR信号或肿瘤细胞吞噬作用的炎症激活响应，TAMs表达TIM3、TIM4、PD-1和PD-L1检查点抑制剂，可抑制巨噬细胞吞噬、激活炎症小体、产生效应细胞因子的功能，并协同SIRP1α-CD47通路抑制肿瘤细胞吞噬信号。这种机制可能使促炎激活永久化，但损害TAMs的效应功能，同时通过共抑制受体和TAMs产生活性氧，来抑制T细胞活化。

小鼠模型中可见：

在感染的情况下，巨噬细胞中PD-1的表达抑制了脓毒症的先天炎症反应，并抑制了结核分枝杆菌的吞噬；

结肠癌肿瘤进展过程中TAMs中PD-1的上调降低了其吞噬能力；

选择性敲除PD-1或巨噬细胞特异性PD-1阻断，可显著增强抗慢性淋巴细胞白血病(CLL)肿瘤反应。

因此，检查点抑制剂在TAMs的免疫抑制特性中发挥着积极的作用，但目前尚不清楚这些抑制介质在什么条件下，以及在TAMs的哪些亚群中表达和运作。

03  

TAMs、肿瘤免疫编辑与肿瘤相关炎症

免疫系统、肿瘤细胞和炎症之间的关系已经从免疫监视理论发展到了肿瘤免疫编辑理论 ，它包括三个阶段：消除、平衡和逃逸。在这三个阶段中，免疫细胞、癌细胞和炎症之间存在复杂的串扰。

肿瘤免疫编辑和肿瘤相关炎症（图源：参考2）

消除期：代表了免疫监视理论的原始概念，免疫系统可以在免疫监视和消除阶段控制癌症的发展。巨噬细胞吞噬清除肿瘤细胞，同时呈现肿瘤相关抗原以激活抗肿瘤T细胞反应来消除癌细胞。这些免疫功能在癌症进展过程中逐渐受损。

平衡期：若免疫系统未能完全消除肿瘤细胞，在免疫介导的压力下，肿瘤细胞将进行免疫编辑，导致进入平衡阶段。

逃逸期：肿瘤免疫编辑后期，将完全绕过抗原识别和抗肿瘤免疫反应机制，导致肿瘤逃逸。

消除期中，TRMs占主导地位。到平衡期，BM来源的TAMs逐渐进入肿瘤，导致局部炎症增加。在逃逸期，为了响应组织驻留和TME的功能，TRMs和BM来源的TAMs获得了类似的特性，其特征是促炎信号增强和促分解信号减弱。

已知至少有两个因素会破坏免疫系统和肿瘤之间的平衡，使肿瘤免疫进入逃逸期：肿瘤免疫原性的降低（通过免疫编辑）和炎症性TME的产生。例如促炎细胞因子IL-12和IL-23之间的平衡、肉瘤中骨髓来源抑制细胞 (MDSC)和效应淋巴细胞之间的比例，均和肿瘤免疫进入逃逸期有关。

基于以上，研究人员提出一种TAMs介导的肿瘤炎症机制假说：

在癌症进化过程中，某种修饰可能发生在促炎通路的调节中。有可能在免疫平衡阶段，TAMs的性质随着其促炎途径的激活程度的增加而逐渐改变，但同时失去了有效性。

肿瘤免疫编辑过程中TAms的变化（图源：参考1）

其证据包括：只有在免疫逃逸期，促免疫炎症通路才抑制了原本持续的促肿瘤炎症反应，并引起抗肿瘤免疫。在这样的条件下，氧化磷脂激活炎症小体可以诱导对癌症的强大而持久的保护，并根除对标准检查点免疫疗法有耐药性的各种肿瘤。

TAMs的促癌促炎作用可能类似巨噬细胞的生理作用，是由炎症消退的受损机制介导的。在生理免疫反应中，核激素受体在巨噬细胞中发挥抗炎和促炎溶解功能。核激素受体PPARγ在这一过程中通过诱导清除率受体CD36和核激素受体LXR的表达来介导炎症的缓解。

值得注意的是，LXR激活可以抑制多种小鼠肿瘤模型的癌症生长。此外，小鼠模型中还显示，给予正常巨噬细胞分泌促分解细胞因子产生的促溶解介质（SPMs）可以抑制治疗后肿瘤细胞碎片诱导TAMs促炎和促瘤的作用。

因此，推测TAMs促炎和促分解机制的异质性和不协调的激活途径可能在促肿瘤性炎症中起核心作用。

小结

TAMs作为TME的重要组成，了解其作用机制有助于为实体瘤免疫细胞疗法在作用机制、持久性、PD-1耐药性等问题的改善上有所帮助。免疫、生化和代谢异常可以作为新的精确治疗的靶点，重新编程和切换巨噬细胞功能，从促肿瘤TAMs到抗肿瘤和保护APCs。

同时，TAMs的高度异质性或许是许多免疫细胞疗法在不同适应症之间存在较大疗效差异的原因。针对特定肿瘤的TAMs亚群研究或许将突破适应症筛选的思路。

不过以现有的了解，想要在不损害健康的先天和适应性免疫细胞反应的前提下，对TAMs作用通路进行干预而剥离或利用其两面性，尚需进一步研究以突破挑战。

目前进入临床阶段的CAR-M疗法仅有CARISMA的一款靶向HER2的CT-0508，2022年6月的ASCO上刚更新了1期首批7名患者的临床数据，其适应症包括乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌和唾液管癌在内的肿瘤。国内CAR-M疗法尚无临床阶段产品，但CAR-M构造、巨噬细胞靶点开发等前期工作已经有所报道。

参考资料

1.Christofides, A., Strauss, L., Yeo, A. et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01267-2

2.Nakamura K, Smyth MJ. Targeting cancer-related inflammation in the era of immunotherapy. Immunol Cell Biol. 2017 Apr;95(4):325-332. doi: 10.1038/icb.2016.126. Epub 2017 Jan 10. PMID: 27999432.

3.Geeraerts X, Fernández-Garcia J, Hartmann FJ, de Goede KE, Martens L, Elkrim Y, Debraekeleer A, Stijlemans B, Vandekeere A, Rinaldi G, De Rycke R, Planque M, Broekaert D, Meinster E, Clappaert E, Bardet P, Murgaski A, Gysemans C, Nana FA, Saeys Y, Bendall SC, Laoui D, Van den Bossche J, Fendt SM, Van Ginderachter JA. Macrophages are metabolically heterogeneous within the tumor microenvironment. Cell Rep. 2021 Dec 28;37(13):110171. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110171. PMID: 34965415.

4.https://carismatx.com/

* 推文用于传递知识，如有版权等疑问，请于本文刊发30日内联系BiG生物创新社。