​输尿管支架的未来发展

输尿管支架的未来发展

‍金属支架能够抵抗外在压迫引起的管腔闭塞，从而延长留置时间，使其成为长期使用的选择。可生物降解支架的优点是不需要二次手术;然而，他们尚未在临床环境中证明其安全性。包衣和药物洗脱支架似乎是预防支架相关症状的有希望的概念，但仍必须考虑作为实验方法。最常用的支架类型是标准的双J支架，以其J形卷曲末端命名，由聚氨酯，硅胶或各种聚合物制成。

总结

经过50多年的支架使用，其设计和材料有望取得进步，旨在保持其通畅性并控制支架相关症状。长期金属支架和包衣支架是不错的选择，应该考虑在选定的患者中。可生物降解支架是有前途的发展，但尚未成熟。止痛药，α-受体阻滞剂和抗毒蕈碱药物仍然经常使用和必要。治疗组合可以比单药治疗产生更好的结果。

输尿管支架置入术是泌尿科医生日常临床实践中的重要手术，因为输尿管支架置入术的原因是多方面的。感染，败血症，结石，狭窄，输尿管创伤，输尿管外部压迫以及内部和外部肿瘤和外科手术（如输尿管镜检查）使得支架置入术成为必要。如果不治疗，输尿管梗阻可导致肾功能衰竭并最终死亡。输尿管支架是一种简单有效的引流方法，可以保护肾功能，治疗输尿管阻塞引起的疼痛，并避免外部或可见设备，如肾造瘘管[注1▪▪].自膀胱镜检查首次描述临时输尿管支架以来，已经过去了50多年，其使用的适应症继续扩大。[2].最常用的支架类型是标准的双J支架（DJS），以其J形卷曲末端命名。DJS由聚氨酯，有机硅或各种聚合物制成，每3-6个月更换一次，因为它们容易结壳，阻塞，迁移和断裂[3].为了避免频繁更换DJS或插入永久性肾造口术，在泌尿外科实践中提出了自膨胀金属支架，用于需要长期减压的患者[4].减压的替代选择包括串联输尿管支架和金属支架，尽管首选方法仍存在争议。

目前使用的支架的缺陷，如细菌定植，结壳和患者的不适，引发了对新发展的追求。在本综述中，我们专注于支架相关症状的治疗以及用于最终减轻这些症状的新材料。最近进行的一项文献研究调查了输尿管支架，金属支架，可生物降解支架，支架相关症状和症状治疗的新证据。

支架本构材料

在过去几年中，工程师、科学家和临床医生一直致力于确定输尿管支架的最佳材料，特别关注机械强度、柔韧性、生物相容性、表面粗糙度和成本效益。[5].支架的长度，轮廓，内部和外部直径以及排水问题各不相同。理想的支架应提供简单的插入和拔出，而不会感到不适，避免在部署时迁移，并引起最小的泌尿系统症状。此外，它应该抵抗生物膜的形成或结壳。具有这些特征的支架可能不会损害患者的生活质量。[6].表1显示了当前临床实践中最常用的输尿管支架列表。

表1：

常用的输尿管支架材料

虽然绝大多数输尿管支架的放置时间相对较短，但与输尿管镜检查后一样，许多慢性输尿管梗阻患者需要长期输尿管支架置入术长达数年，这增加了并发症的风险[7].如今，研究的重点是开发具有构建可生物降解和药物洗脱支架的新型材料的输尿管支架。这些已被研究以减少细菌感染和粘附，并提高患者的整体舒适度[8].

主要有三类材料用于制造输尿管支架：金属，聚合物和可生物降解/可生物吸收的材料[6].此外，虽然支架设计已将double-J结构确立为几乎所有支架的默认结构，但主要理由是避免这些支架在成功放置后迁移。支架引流也发生了类似的修改 ， 例如沿着支架的侧孔和其他创新产品，如螺旋支架，网状支架，尾巴设计变化的支架以及去除这些支架的方法[6].

可生物降解的输尿管支架

可生物降解输尿管支架（BUS）的主要优点是不需要二次干预，从而改善了患者的发病率，同时减轻了医疗系统的经济负担。[9].另一方面，降解的可控性[10]支架降解的迁移碎片仍然是一个需要克服的问题，这是即使经过多年的研究，BUS在市场上仍然不可用的主要原因。[11▪，12].生物材料的纳米技术和化学改性可能有助于优化降解性能[10].一个有趣的概念是开发可生物降解的抗反流输尿管支架（BDG-ARS）。Soria等人研究了BDG-ARS在猪输尿管模型中的有效性和生物降解性。根据他们的研究结果，接受BDG-ARS的输尿管没有显示出膀胱输尿管反流的任何证据。BDG-ARS降解从第三周到第六周以受控和可预测的方式发生，没有出现阻塞性碎片[注13▪].

最近的另一项实验研究使用猪模型来评估用天然聚合物生产的新开发的BUS。Barros等人将其降解，机械性能，引流，生理和组织学特征与市售输尿管支架的降解，机械性能，生理和组织学特征进行了比较。在所有病例中，BUS仅在X光片上的前24小时内可见，并且在所有情况下，BUS在10天后在尿液中完全降解，如尸体解剖所证实的那样。在降解过程中，BUS的力学性能下降，而商用输尿管支架保持不变。该装置具有表面侵蚀的均匀降解，具有良好的生理和组织病理学反应，有效的尿液引流和高生物相容性[注11▪].总体而言，这种新型BUS可以被视为该领域的重大进步，但需要进一步的研究来解决该产品的当前局限性并证明其在临床环境中的安全性。[注11▪].

药物洗脱支架和支架涂层

作为泌尿系统中的异物，支架表面为细菌和真菌定植创造了一个环境，具有生物膜形成的潜力。这种并发症可导致复发性感染或尿脓毒症发作，并且需要过早切除或复发性置换输尿管支架[5].生物膜使嵌入的细菌更不容易被人体免疫系统接近，并显着降低抗生素敏感性，使抗生素对粘附在表面的细菌效率低下。此外，植入物表面积聚的具有传染性细菌的尿液对人类构成威胁[14].此外，细菌定植通常被认为是任何尿引流装置（如导管，支架，肾造瘘管）结壳的初始步骤[15].

输尿管支架的表面涂层旨在通过抑制细菌在设备上的附着和存活以及抵抗尿晶体形成和粘附来防止感染和结壳[7].通过改变表面电荷，疏水性和粗糙度以及银，抗生素，洗涤剂等抗菌化合物来应用抗粘附技术，是众多测试策略中的一些。

虽然已经设计了多种材料来防止细菌粘附，但它们无法抑制细菌的生长和增殖。最近，抗生素已被掺入可生物吸收的聚合物涂层中，这是一种合理的方法，可以通过其持续的药物释放曲线和聚合物降解来克服支架诱导的感染。[16].由于其局部药物输送的能力，以可生物降解聚合物作为储液器的药物洗脱支架在介入治疗中的应用显示出巨大的潜力[16].Ma等人研究了具有三种不同组合物作为乳酸环丙沙星（CIP）载体的聚L-丙交酯-共ε己内酯（PLCL）的包被输尿管支架，并评估了支架在体外的抗菌特性。在他们的发现中，PLCL5050-CIP涂层显着抑制了细菌的生长。采用环丙沙星洗脱设计，30 h后抑制了99.8%的细菌，54 h后所有细菌均失去活力。因此，他们提出，具有可调降解速率的PLCL共聚物作为CIP的载体可以用作输尿管支架的有前途的长期抗菌涂层。 [16].

Zhao等人开发了一种名为含铜抗菌不锈钢的新型材料。体外浸泡试验表明，它不仅抑制了细菌的增殖和生物膜的形成，而且具有较少的结壳。其对大肠杆菌的抗菌效果在人工尿液中达到92.7%，在人尿中达到90.3%，持续6小时[14].然而，这种方法受到高生产成本以及迄今为止进行的试验中不重要的临床益处的限制。[注1▪▪].

包衣和药物洗脱支架似乎是预防支架相关症状的有希望的概念，但仍必须考虑作为实验方法[注1▪▪].目前没有可以明确推荐的支架涂层[注1▪▪].

金属支架

存在不同类型的金属支架，包括非膨胀盘绕金属共振支架，镍 - 钴 - 铬 - 钼合金DJS（库克医疗，布卢明顿，印第安纳州，美国），热膨胀金属合金Memokath 051支架，它是一种镍钛合金，形成紧密的螺旋结构（PNN Medical，Glostrup，丹麦），以及可自膨胀的覆盖金属Uventa支架，具有两层自膨胀镍钛合金网，覆盖 聚四氟乙烯层（韩国京畿道金宝市高亭路、月光面、金宝寺、高亭医疗）[3].在最近的一项系统评价中，最常报告的用于输尿管治疗恶性输尿管梗阻的金属网支架是Walltent（波士顿科学/微侵袭，美国马萨诸塞州纳蒂克），Memokath 051（PNN Medical A / S，Kvistgaard，丹麦），Uventa（Taewoong Medical，韩国首尔）和Allium（Allium Medical Solutions Ltd，Caesarea， 以色列）[4].壁支架不是专门为输尿管使用而设计的，并且由于增生或肿瘤扩张引起的管腔阻塞，与低通畅率有关（在最长140个月的随访期间为29-100%）。热膨胀Memokath 051金属网支架实现了高通畅率（82-100%），但报告了高迁移率（10.8-17.4%）。最后，Uventa金属网支架已被用于具有高通畅率（64.8-100%）的可变尺寸。葱覆盖金属网支架具有高通畅率（86.9-100%）[4].

由于标准聚合物DJS无法提供金属支架的长期引流，并且需要每3-6个月进行一次反复更换（每年至少需要更换两到四次），因此使用金属支架可以节省总体成本，尽管每个金属支架的购买价格较高[3].这使得金属支架成为长期使用的选择，因为它们能够抵抗外在压迫引起的管腔闭塞，从而延长留置时间[3].

与输尿管支架置入术及其治疗相关的副作用

在需要短期支架置入术的患者中，胁腹痛或腹痛和泌尿症状是最常见的支架相关症状，尤其是由活动和排尿引发的症状。疼痛通常使用口服镇痛药物（如非甾体抗炎药或其他基于阿片类药物的药物）进行治疗，但通常比疼痛更困扰支架患者的是储存症状，如频率，尿急，排尿困难和尿失禁[7].支架相关感染也是患者发病的重要来源。非甾体抗炎药已被证明可以通过环氧合酶抑制来降低输尿管收缩力和炎症，从而进一步减少肾绞痛。此外，非甾体抗炎药减少肾前列腺素合成，导致肾血流量减少以及肾和输尿管压力降低。在支架就位期间，非甾体抗炎药的有益作用仍必须在更大规模的研究中进行评估[17].

支架相关症状的病理生理学尚未完全阐明，但大多数人认为，尽管支架置入，但胁腹痛，肾功能恶化和肾盂积水恶化被认为是支架衰竭的表现[18].支架放置引起的胁腹痛和下尿路症状（LUTS）归因于排尿期间传递到肾盂的压力以及由于局部刺激引起的下输尿管和膀胱痉挛[19].已经做出了多种努力来寻找可以减少尿路刺激的新型支架设计或减轻这些症状的药物管理选择。与支架相关的症状变化广泛且主观，因此难以以可量化的格式精确捕获。Joshi等人推出的输尿管支架症状问卷（USSQ）是一种可靠，经过验证和全面的工具，用于评估支架相关症状及其对输尿管支架对健康相关生活质量的影响。USSQ是输尿管支架相关研究中使用的重要测量工具[20].

研究还检查了α阻滞剂和抗毒蕈碱药的作用，这些药物似乎可有效改善一些患者的支架相关症状。这些药物可以减少刺激性痉挛，减少尿液反流到肾脏，这可以解释缓解胁腹痛的能力。[21].也因为α阻滞剂引起前列腺平滑肌松弛，膀胱颈和远端输尿管平滑肌降低膀胱出口阻力和排尿压力可能降低，从而解释其对支架相关LUTS的有益作用。抗毒蕈碱药被认为可以通过阻断逼尿肌中的毒蕈碱受体来减少由三角刺激引起的不自主膀胱收缩，缓解支架诱导的尿储存症状[21,22].

随机对照试验数据的结果支持了这样一种假设，即α1受体阻滞剂不仅有益于影响疼痛，还有益于泌尿系统症状和留置输尿管支架患者的生活质量。[23].汇总数据显示，USSQ子评分中α1受体阻滞剂对泌尿系统症状，疼痛和一般健康以及完整的USSQ和国际前列腺症状评分具有显着益处。试验中用α1受体阻滞剂治疗的主要副作用是头晕，头痛和低血压;然而，这些不良事件很少见。[23].α1受体阻滞剂之间没有明显的区别[24].Yan等人的最新荟萃分析评估了α阻滞剂和抗毒蕈碱联合治疗与单独抗毒蕈碱药在缓解支架相关症状方面的疗效。荟萃分析使用了包括710名患者的7篇出版物，表明α阻滞剂和抗毒蕈碱药在治疗输尿管支架相关症状方面优于单独使用抗毒蕈碱药[22].近日，Wang等人评价了索非那新作为单药治疗的疗效和安全性，索非那新联合治疗坦索罗辛、坦索罗辛单药治疗支架相关症状。有10项研究，涉及1786名受试者，纳入荟萃分析。索非那新单药治疗显著降低了USSQ的总分[均差-14.90;95%可信区间（-25.19，-4.60）;P = 0.005]，以及泌尿系统症状，身体疼痛，一般健康，性表现和血尿的指标，但与坦索罗辛相比，差异不显着（除了改善的性表现）。索利那新和坦索罗辛的联合治疗在USSQ的所有指标中均未显示出比索利那新单药治疗的有益效果。与对照相比，索非那新仅发现口干发生率略高[注25▪].

结论

输尿管支架是当今临床实践的宝贵设备。理想的支架尚未设计，正在开发多条研究线，以改善公差，设计和材料。DJS仍然是大多数需要短期和长期使用的患者的最佳选择。对于短期留置期的患者，应考虑使用可生物降解支架，而金属支架是长期使用的替代选择。应根据每位患者的适应症、主要症状和一般情况单独考虑当前选择，同时考虑成本效益，因为引起支架相关症状的机制尚未完全了解。