Cell：基因工程改造自体肠道细菌，用来治疗糖尿病

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

人类和其他哺乳动物一样，身体被包括细菌、病毒和真菌在内的数万亿微生物占据，这些微生物被统称为共生菌群。从某种意义上来说，“人”是一个由人体和共生菌群的多元复合体。 人体肠道内寄生着大量微生物，这些肠道微生物群，影响着人类肥胖、肠炎、自身免疫疾病、对癌症治疗药物的反应，甚至影响人类寿命等等。因此，科学家们一直在尝试通过移植基因工程改造的细菌来治疗人类疾病，然而，由于肠道微生物群的稳定性，使得移植的外来细菌通常难以定植，这给活菌疗法带来了很大的挑战。 

2022年8月4日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes 的研究论文。 该研究确定了适合基因改造的天然肠道细菌—— 大肠杆菌 （E.coli） ，通过基因工程改造天然大肠杆菌从而递送特定基因，可对宿主小鼠产生长期的全身作用，包括改善糖尿病。

该论文的通讯作者  Amir Zarrinpa r 表示， 每个人体内的细菌都和自身非常“般配”，这与每个人所吃的食物、身体的经历或诱导的压力，以及各自的遗传背景相关。因此，直接从宿主个体收集自己的细菌是用来开发细菌疗法的理想选择。 在这项研究中，研究团队没有使用在实验室培养皿中培养的细菌，而是直接从实验小鼠中提取了大肠杆菌菌株，然后对其进行基因工程改造，使其表达两种不同的蛋白—— 胆盐水解酶 （BSH） 和白细胞介素10 （IL-10） ，前者会影响宿主的代谢，后者是抗炎剂。 通过饲管将这种基因工程改造的大肠杆菌移植到小鼠肠道中，它们能够在小鼠体内长期定植，而那些从实验室培养皿中培养的细菌在植入后会逐渐消失。 

这些基因工程改造的大肠杆菌能够在小鼠肠道中稳定表达胆盐水解酶（BSH）并影响胆汁酸，从而影响小鼠的多种代谢系统，包括包括葡萄糖、脂肪和产热，以及免疫力。实验结果显示，这些基因工程改造的大肠杆菌能够改善小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。 为了进一步评估这些基因工程改造的大肠杆菌是否可以用于治疗疾病，研究团队将它们用于患有肥胖症的2型糖尿病基因工程小鼠模型的治疗。实验结果显示，在单次活菌治疗三个多月后，与对照组相比，这些小鼠的体重虽然没有明显减轻，但它们的胰岛素敏感性显著提高。

这些实验结果似乎也对人类具有转化应用潜力。研究团队同样从人类肠道活检中分离了大肠杆菌，并成功对10种大肠杆菌菌株进行了基因工程改造。 研究团队表示，还需要进一步的研究来确定这些基因工程改造的自体细菌是否能在人类内长期定植，以及是否能用来治疗人类慢性疾病和遗传疾病。 近年来，基于肠道菌群的活菌疗法受到许多关注，例如，Seres Therapeutics 和 MaaT Pharma 等生物技术公司最近报告了活菌疗法在治疗感染和癌症方面的有希望的数据，武田 （Takeda） 和默克 （Merck） 等大型药企也在开发肠道菌群疗法。

但该领域同样也充满了挫折，例如最近 Kaleido Therapeutics 破产， Finch Therapeutics、Vedanta Biosciences 和 4D Pharma 等肠道菌群疗法明星公司发展也并不顺利。 但该论文的通讯作者  Amir Zarrinpar 对这项新研究充满信心，他 表示， 这项研究的前景很大，可能会打开微生物组疗法应用的新大门，将来可能用于包括慢性疾病和遗传疾病在内的多种疾病的治疗。

Amir Zarrinpar 

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