研究速递 | JAMA Oncol综述：Ph阳性ALL的治疗，从强化疗到无化疗方案

在过去20年中，费城染色体阳性（Ph阳性）急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者的治疗取得了相当大的进展（图1）。Ph阳性ALL的发病率随年龄增长而增加，≥60岁患者占ALL病例的50%。既往治疗策略是在诱导化疗后首次完全缓解（CR）时进行异基因干细胞移植（SCT），然而该策略结局不佳，估计长期生存率为10%-35%。

自2000年以来，TKI联合强化疗如hyper-CVAD或类似方案显著改善了患者结局。最近上市的单抗贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗（抗CD22抗体-药物偶联物）则改善了复发难治性B-ALL的结局，包括Ph阳性ALL。

这导致很多研究将单抗与二代TKI（如达沙替尼和帕纳替尼）结合，将Ph阳性ALL治疗策略进一步转向低强度治疗和无化疗方案。近日《JAMA Oncology》的一篇综述回顾了当前Ph阳性ALL一线治疗的证据，并讨论了无化疗方案的进展，现整理如下。

Ph阳性ALL的治疗

1  一代TKI

最初是一项研究11在54例Ph阳性ALL患者中评价了伊马替尼联合hyper-CVAD，患者包括接受一线治疗和复发难治患者，加用伊马替尼的CR率为93%，5年总生存率（OS）为43%，16例（30%）患者接受了异基因SCT（表1，表格内涉及的参考文献都在下文进行编码标记）。这些结果表明，与单独化疗的历史预期相比加入TKI有所改善。

在UKALLXII/ECOG299315研究中，在强化疗的基础上加用伊马替尼（诱导期或序贯方式），CR率为92%，而伊马替尼时代前为82%（P=0.004）。含伊马替尼方案的4年OS率更高（38%vs22%；P=0.003），且伊马替尼治疗使更多患者能够进行异基因SCT（71%vs50%），这可以部分解释此时的生存获益。此外对比诱导治疗期间或之后加入伊马替尼治疗患者的结局表明，早期添加更有益。

在一项随机研究19中，伊马替尼是在给予低强度化疗（长春新碱加地塞米松）或高强度化疗（hyper-CVAD）诱导期间第1天至第14天给药，两组的主要分子学缓解（MMR）、OS和无事件生存率（EFS）均相似，但高强度组的早期死亡率更高（6.7%vs0.7%；P=.01）。

在无复发生存期（RFS）方面，异基因SCT与（HR=0.69；P=0.04）和OS（HR=0.64；P=0.02）的统计学显著获益相关，但在达到MMR的患者中，自体或异基因SCT后的结局相似。

与该观察结果一致，MD Anderson癌症中心的长期随访结果11显示，接受或未接受异基因SCT的患者的OS相似，且3个月时残留分子疾病水平较低（MMR）的患者接受异基因SCT后CR持续时间改善，表明异基因SCT可能并不适用于所有Ph阳性ALL患者。

2  二代TKI

二代TKI达沙替尼和尼洛替尼进一步改善了Ph阳性ALL的结局，二代TKI单药治疗在慢性髓性白血病中诱导的分子学缓解率优于伊马替尼。达沙替尼联合hyper-CVAD作为Ph阳性ALL一线治疗的2期研究38的长期随访中，72例患者中（中位年龄55岁）69例（96%）达到CR，45例（65%）达到完全分子学缓解（CMR），估计5年OS率为46%；仅12例（17%）患者在首次CR（CR1）时接受了异基因SCT，表明在未接受异基因SCT的情况下Ph阳性ALL仍可获得良好的结局，尤其是对于达到深度分子学缓解的患者21。

在西南肿瘤协作组的一项验证性试验中22，94例接受hyper-CVAD加达沙替尼治疗的≤60岁患者中有88%获得CR；然而无论其分子学缓解如何，所有具有可用供者的CR患者均接受了异基因SCT，因此无法鉴别可能从这种巩固方案中获益的患者。

在一项里程碑分析中，41例（51%）接受异基因SCT的患者中观察到生存获益，与未移植者相比RFS率（HR=0.42，P=0.04）和OS率（HR=0.35；P=0.04）均较高22。异基因SCT的5年OS率为85%，而未SCT的5年OS率为60%。30例是强化疗联合尼洛替尼，4年OS率为45%，累积CMR率为83%（53%的患者在CR1接受了异基因SCT）27。

考虑到老年Ph阳性ALL患者对强化疗+TKI方案的耐受性较差，其治疗一直是一个重大挑战。>55岁患者诱导期间应用达沙替尼联合长春新碱和地塞米松，CR率为96%，CMR率为24%，5年OS率为36%；在24例复发并接受ABL1突变检测的患者中，18例（75%）有T315I突变24。尼洛替尼联合长春新碱和地塞米松的另一个研究的CR率为94%，4年OS率为47%28。这些发现表明，部分患者即使没有强化疗也可能长期生存。

一项研究39中达沙替尼和类固醇60名新诊断的Ph阳性ALL患者给予诱导治疗，这种低强度方案带来18.3个月持续CMR，5年OS率为56%。获得3个月分子学缓解且无额外IKZF1加CDKN2A/B和/或PAX5缺失的患者结局更佳。

虽然没有随机研究的数据支持在Ph阳性ALL成人中使用特定TKI，但最近在儿科Ph阳性ALL中的一项研究提供了一些指导。

这项随机3期研究是在儿童人群（≤18岁）中进行的，它比较了达沙替尼和伊马替尼，共有189例患者接受伊马替尼300mg/m2/d或达沙替尼80mg/m2/d治疗，达沙替尼剂量更高则中枢神经系统（CNS）穿透力更强；与伊马替尼相比达沙替尼的4年EFS率（71%vs48.9%；P=0.005）和4年OS（88.4%vs69.2%；P=0.04）更高；此外达沙替尼的累积复发风险（4年复发率19.8%vs34.4%；P=0.01）和孤立CNS复发的风险较低（4年发生率2.7%vs8.4%；P=0.06）。本研究提供了迄今为止最明确的数据，支持二代TKI治疗Ph阳性ALL。

对于Ph阳性ALL患者，达沙替尼和尼洛替尼之间尚无头对头比较，但各种研究报告中两种药物结局相似，在强化疗基础上加用达沙替尼或尼洛替尼的CR（96%-100%）、CMR（60%-83%）和长期生存率（46%-45%）均相似，并且它们与低强度治疗的联合也得到了相似的长期生存率，分别为36%和47%。两者的耐药性主要是由获得T315I突变所驱动。但是它们安全性特征有差异，除两种TKI常见的骨髓抑制外，达沙替尼的胸腔积液更多（特别是在大剂量和肺部疾病患者中），而尼洛替尼动脉闭塞事件（AOE）和代谢问题更多。

3  一代和二代TKI的局限性

尽管化疗和TKI联合治疗后进行异基因SCT取得了进展，但Ph阳性ALL的长期生存率仍仅有中等，5年生存率为40%-65%。这种次优结果受2个因素驱动：

(1) 低CMR率（低强度联合TKI约为20%，高强度联合TKI约为50%）；

(2) T315I激酶结构域突变（使用一代二代TKI治疗后复发的Ph阳性ALL患者中，T315I激酶结构域突变的发生率高达75%）。

因此使用更强效的三代TKI可能通过诱导更高的CMR率和抑制T315I突变的出现，从而进一步改善结果。

4  三代TKI-Ponatinib

Ponatinib是三代TKI，对携带野生型和突变型ABL1（尤其是T315I突变）的Ph阳性白血病具有强效活性，但Ponatinib与潜在的严重毒性作用相关，包括AOE和常见（21%）但不危及生命的胰腺炎。此外来自临床试验的数据表明，在同时接受TKI的患者中，天冬酰胺酶相关毒性作用可能加重，因此门冬酰胺酶与Ponatinib联合使用时应谨慎。但这些毒性作用具有剂量依赖性，并且可以通过Ponatinib的反应适应性给药方案来减轻。

因为Ponatinib尚未在国内上市，不做过多解读。

5  贝林妥欧单抗联合TKI

贝林妥欧单抗单药治疗大量预治疗的患者，总缓解率为36%，缓解者中的CMR率为88%，中位OS为9个月。在Ph阳性ALL患者的回顾性分析中，贝林妥欧单抗联合TKI高度有效，CMR率为75%，1年OS率为73%。

有前景的结果促使开发了贝林妥欧单抗联合TKI作为Ph阳性ALL的一线治疗。D-ALBA研究评估了皮质类固醇和达沙替尼联合治疗85天，然后是2-5个周期的贝林妥欧单抗巩固治疗和12次IT化疗54，55。63例新诊断患者（中位年龄54岁）接受了治疗，分子学缓解率（CMR或阳性、不可定量缓解）从29%（达沙替尼诱导治疗结束时）增加至60%（贝林妥欧单抗治疗2个周期后）。15例（24%）患者在达沙替尼单药治疗期间MRD水平升高（其中6例获得T315I突变，1例获得E255K突变），之后所有患者对序贯加用贝林妥欧单抗均产生缓解；29例（50%）患者在CR接受了异基因SCT。中位随访29个月，3年无病生存率（DFS）和OS率分别为71%和80%（表2）。在9例复发患者中，4例发生孤立CNS复发，1例发生血液学和CNS复发。

一项2期研究评估了Ponatinib和贝林妥欧单抗在一线治疗中的无化疗联合。与D-ALBA研究试验不同，Ponatinib和贝林妥欧单抗是一起早期开始应用的。结果CR/CR伴不完全计数恢复率为95%，1个周期后和总体CMR率分别为61%和86%。中位随访10个月时，估计2年EFS和OS率均为93%（图2）。但值得注意的是，由于持续可检测到BCR::ABL1转录水平，仅1例（3%）患者在CR1中接受了异基因SCT；研究未观察到复发和白血病相关死亡。

与PACE研究相比，使用根据反应调整的Ponatinib给药方案联合贝林妥欧单抗（或联合hyper-CVAD）有助于降低治疗相关不良事件的风险，AOE的发生率大大降低（没有致死性事件），胰腺炎发生率也较低（仅2例）。这些令人鼓舞的结果表明，Ponatinib和贝林妥欧单抗的组合是新诊断Ph阳性ALL患者一种安全且高效的无化疗方案，从而避免了化疗的毒性效应和对异基因SCT的需求。

最近的一项体外临床前研究表明，在贝林妥欧单抗治疗中添加BCR:::ABL1TKI可能会减弱贝林妥欧单抗诱导的T细胞毒性，特别是使用达沙替尼和Ponatinib时。

然而接受贝林妥欧单抗加帕纳替尼或达沙替尼治疗的患者的体内分析显示，T细胞活化模式伴随CD4+和CD8+T细胞比例增加以及调节性T细胞减少；此外上述无化疗方案观察到的令人鼓舞的临床疗效也进一步反驳了该假设风险。

疾病生物学与结局和治疗策略的相关性

在Ph阳性ALL中发现的IKZF1和CDKN2A/2B缺失等复发性基因异常与不良预后相关。GIMEMALAL2116D-ALBA研究的更新中，39例IKZF1plus基因型患者30个月时的无病生存率低于IKZF1单独缺失或无IKZF1缺失的患者（分别为41%、55%、79%；P=0.05）。

这表明IKZF1plus染色体异常会导致接受贝林妥欧单抗+达沙替尼治疗的患者预后更差，因此强调了需要替代策略。此外接受达沙替尼和类固醇治疗的患者中也观察到IKZF1plus的负面影响。IKZF1加CDKN2A/B和/或PAX5缺失的存在是OS的重要负性预后因素（P=0.005）和DFS（P<0.001）。

最近的一项研究表明，无论基线分子改变如何，接受hyper-CVAD联合达沙替尼治疗的患者预后均较差，IKZF1plus和非IKZF1plus（非IKZF1缺失或仅IKZF1缺失）患者的5年OS率分别为44%和41%。

对于接受hyper-CVAD加Ponatinib治疗的患者，非IKZF1plus组的结果极佳，5年OS率为97%，而IKZF1plus组为62%。与hyper-CVAD加达沙替尼治疗相比，hyper-CVAD加Ponatinib治疗的患者中IKZF1plus的生存率在数值上更高（5年OS率62%vs44%）；然而，在非IKZF1plus组中，与hyper-CVAD+达沙替尼（41%）相比，hyper-CVAD+Ponatinib（97%）则显著改善了5年OS率。

在接受Ponatinib联合贝林妥欧单抗的患者中，到目前为止没有观察到复发，只有1例患者接受异基因SCT。如果这些有希望的结果在更长时间的随访中得到证实，也许可表明这种组合可能克服IKZF1plus异常的负面影响。

特殊情况

1  CNS预防

随着TKI时代生存率的提高，已有10%-15%的患者观察到远期和孤立性CNS复发。为了预防CNS复发，2012年对hyper-CVAD联合TKI治疗Ph阳性ALL的方案进行了修订，将预防性IT化疗的数量从8增加到12。高于8周期IT的3年和6年CNSRFS率更高（3年CNS RFS，100% vs 89%；P=0.049；6年CNS RFS，100% vs 91%；P=0.04）。多变量分析发现，较多的IT治疗次数与CNS复发的统计学显著降低相关（HR=0.12；P=0.04）.

2  异基因SCT的作用

当下Ph阳性ALL治疗的进展提出了一个问题，即在部分患者中是否可以在不影响长期生存的情况下推迟异基因SCT。

有研究评估了85例在CR1中未接受异基因SCT、接受一线hyper-CVAD+TKI治疗的Ph阳性ALL患者的结局，在约3个月时达到CMR患者的4年OS率为66%，与缓解较轻的患者相比，中位OS在统计学上显著延长（127 vs 38个月；P= 0.01）。

多变量分析发现，仅3个月的CMR是OS的预后因素（HR= 0.42；P= 0.01）。这表明接受一线化疗加TKI治疗并达到3个月CMR的Ph阳性ALL患者具有极好的生存期，可能不需要异基因SCT。

一项随访研究分析了204例接受hyper-CVAD加TKI治疗的Ph阳性ALL患者与进展相关的预后因素，在达到3个月CMR的84例患者中，17例（20%）继续接受异基因SCT，5年PFS和OS率分别为68%和72%。通过多变量分析，Ponatinib治疗是预测疾病教授进展（HR= 0.39；P= 0.03）和死亡率（HR= 0.38;P = 0.04）唯一具有统计学意义的有利独立因素，而在CR1中实施异基因SCT对PFS或OS无预后意义。

虽然对于未达到CMR的患者IKZF1plus异常的患者仍可考虑进行异基因SCT，但通过贝林妥欧单抗和Ponatinib的无化疗联合方案获得的有前景的结果可能会减少其需求。因此建议将Ponatinib纳入一线化疗或非化疗方案，并定期评估MRD。对于持续存在MRD的患者，应考虑采用新的方法和/或异基因SCT，然后Ponatinib维持治疗。

3  MRD监测

尽管在临床实践中PCR检测的BCR::ABL1最常用于评估Ph阳性ALL患者的MRD，但用于免疫球蛋白（IG）或T细胞受体（TR）重排的PCR可能更可靠，因为非白血病区室（compartment）可能含有可检测的BCR::ABL1转录本。在一项研究中，这两种方法之间的一致性为69%，大多数差异发生在BCR::ABL1 PCR检测为MRD阳性的样本中，但IG/TR PCR检测为阴性。通过PCR监测IG/TR的MRD似乎比PCR监测BCR::ABL1可提供更多的复发风险区分。

未来方向

标准化疗联合TKI治疗Ph阳性ALL已取得实质性进展。尽管许多患者最终复发，但异基因SCT仍是治愈性方案的关键组成部分。TKI加贝林妥欧单抗的无化疗方案在一线治疗中显示出极佳的结果，Ponatinib加贝林妥欧单抗的组合非常有效（CMR率86%；2年OS率93%，无复发），并且可能克服任何高危生物学，特别是 IKZF1plus。

获得深度分子学缓解达5年的慢性髓系白血病患者可以安全地尝试TKI停药，估计5年无治疗缓解率为76%。在诱导治疗的第1周或第2周达到CMR的Ph阳性ALL患者可能是在规定的治疗持续时间后（例如5-6年）停用TKI的潜在候选者。二代测序等更灵敏的MRD检测方法灵敏度为10-6，可以帮助鉴定出实现白血病细胞早期清除的患者。在诱导过程中同时给予Ponatinib加贝林妥欧单抗可以最大限度地发挥联合用药的协同作用，然后转化为早期根除BCR::ABL1转录水平以及随后可能实现无治疗缓解。

参考文献：

EliasJabbour,etal.TreatmentofAdultsWithPhiladelphiaChromosome-PositiveAcuteLymphoblasticLeukemia-FromIntensiveChemotherapyCombinationstoChemotherapy-FreeRegimens:AReview.JAMAOncol.2022Jul14.doi:10.1001/jamaoncol.2022.2398

作者 | 赵龙飞 

内容来源 | 聊聊血液