血液TAU检测可作为致命克雅氏病的生物标志物

研究人员上个月发表在在《美国医学会神经病学杂志》(JAMA Neurology)的报告称，对血液中tau蛋白的检测可能有助于预测罕见而致命的克雅氏病(CJD)的预后。这一发现也对阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的研究具有意义。

加利福尼亚大学记忆和衰老研究中心的心理学家 Adam Staffaroni认为对血液中总tau(t-tau)进行检测被发现是零星克雅氏病（CJD）患者存活的唯一预测因素，与其他方法相比，该方法可以更方便地评估患者的预后。

该研究小组写道:“这些发现进一步证明了基于血液的生物标志物的价值，这些生物标记物基于其微创性和相对廉价的特性并且建立在先前的研究基础上，这些研究表明，使用基于血液的检测方法可以鉴别出CJD患者和对照组成员且精度较高。”

研究人员表示，这一结果有望改善临床护理，并有助于确保神经退行性疾病的临床试验得到充分的支持。然而，在付诸实施之前，这些发现还需要在更大规模的研究中得到验证。

CJD属于人类和动物朊病毒(细胞蛋白的异常形式)疾病的一个家族。就像阿尔茨海默氏症和亨廷顿舞蹈症一样，它会导致精神症状，但速度要快得多。

根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据，每年只有350例CJD病例被报告；CJD的平均发病年龄在60岁左右，患有这种疾病的人很少能活过一年。零星克雅氏病是最为常见，约占85%。CJD通常通过脑电图、脑脊液诊断学和MRI来诊断，并在患者死后尸检中得到证实。

基线总tau CSF检测和129密码子多态性基因型目前可用于帮助预测患者还能活多久。但是,已发表的研究表明一些潜在的血液测试可以作为克雅氏病以及其他神经系统疾病的无创生物标志物。

在目前的研究中，研究人员试图通过评估2004年至2018年间到加州大学旧金山分校记忆与衰老中心就诊的患者来确定血浆和脑脊液生物标志物与其他CJD特征相比的效果如何。这些患者可能患有或经病理证实的疾病。研究人员指出，CJD患者的平均寿命为4个月，但寿命的长短差异很大，有些人能活几周，有些人能活几年。

他们写道:“准确预测疾病持续时间对临床管理具有重要意义，可以帮助患者和家属为疾病过程做好准备。”“对存活时间的准确预测也会影响临床试验的设计，因为根据预期的病程对患者进行分层可以提高试验的效力，从而降低成本，最终使试验数量达到最大。”考虑到这种疾病的罕见性和存活时长差异较大，这类检测在CJD中尤其重要。”

除了血液和脑脊液测试，研究人员还评估了与生存相关的其他5个因素:

性别 年龄 朊病毒蛋白基因129号密码子的基因分型 巴氏指数，一种衡量日常生活活动能力的指标 医学研究委员会(MRC)的朊病毒疾病分级量表，评估认知功能以及生活活动

Staffaroni和他的同事们报告称，在这五个因素中的三个——密码子129的基因分型、巴氏指数和医学研究理事会分级量表的得分——与存活时间显著相关，功能水平越低，病程越快。

血浆总tau水平和巴氏指数在预测寿命方面都有独立的价值，这是一个具有统计学意义的发现。研究人员指出，与血浆生物标志物一样，在控制了巴氏指数和129密码子基因型后，脑脊液t-tau水平仍然与存活率有关。

脑脊液和血浆t-tau水平之间的相关性，以及脑脊液和血浆t-tau水平在预测生存时间方面的一致性，进一步证实了这一发现—即血浆tau水平可能是这个人群中一个有用的生物标志物。

建立血浆tau蛋白的证据基础 加州大学旧金山分校的研究人员指出，这些数据与之前的研究一致，即血浆t-tau与疾病进展速度相关，与汤普森等人对45名患者的研究相符(《神经病学、神经外科与精神病学杂志》，2018年9月，89:9卷，第955-961页)。他们指出，在这项研究中，血浆t-tau蛋白与存活率无关，但汤普森和同事没有控制基线功能严重程度。

在加州大学旧金山分校的研究中，无论基线功能严重程度如何，血浆t-tau水平确实与存活率有关。此外，研究人员还发现，血浆神经丝光(NfL)水平、脑脊液t-tau水平、t-tau与磷酸化tau比值、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平与存活时间也有显著相关，但与血浆t-tau相比差异较小。 “重要的是，当基线功能状态和血浆t-tau水平一起建模时，两者都是生存时间的强有力的独立预测因素，”该小组写道。“这表明临床措施和血浆t-tau水平可以结合起来，进一步提高预测的准确性。”

这对阿尔茨海默症意味着什么 这些结果还需要在更大的人群中进行验证，目前，虽然商业测试还在开发中，但检测方法仅用于研究用途。患有许多其他疾病的患者也有血浆t-tau蛋白水平升高的现象。，包括神经退行性疾病阿尔茨海默氏症和额颞叶痴呆，以及急性脑损伤。然而，它作为一种生物标志物的价值在其他疾病如阿尔茨海默病中受到了质疑，部分原因是血浆t-tau水平与脑脊液t-tau水平不匹配。

研究人员认为：CSF与CJD患者血浆tau水平高度相关的一个解释是，神经退行性变的速度和数量可能会导致周围持续的、大量的tau，从而克服周围的消除机制。另一些人则认为，CJD患者血浆t-tau浓度升高可能是由于晚期病例t-tau水平升高所致。

CJD是针对神经退行性病变的朊病毒样发病机制的一个很好的治疗模型。朊病毒疾病的快速下降可能使临床试验比招募病情进展缓慢的患者的试验更快地发现药物效果。

这项研究为阿尔茨海默病等其他痴呆症的研究增加了新的内容，这表明基于血液的检测可能会彻底改变神经退行性疾病的诊断和监测方式。” 作者建议：与阿尔茨海默病一样，该领域需要标准化检测方法，优化临界值，并在将这些生物标志物转入临床或用于临床试验之前重复该研究。

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原文发布时间 | 2019年6月21日