依托咪酯-丙泊酚混合液的临床应用及进展

当前，临床最常使用的镇静药物为丙泊酚与依托咪酯。两种药物各具特点与临床优势，在保障患者各类操作镇静及围手术期诊疗中发挥了重要作用。近年来，将依托咪酯与丙泊酚混合，既发挥各自优势，又避免相对不足的用法在许多医疗单位中得到实践。本文着重于依托咪酯-丙泊酚混合液（下简称为“EP混合液”）的特点、临床应用场景、药理学特点等予以回顾，并对其未来更为广泛的应用提出一些参考。

EP混合液的稳定性

在应用此类混合液时，临床医生想问的第一个问题是：依托咪酯与丙泊酚注射乳剂的理化相容性如何？目前，临床常用的丙泊酚和依托咪酯均为脂肪乳注射液，乳剂为热力学不稳定的非均相分散体系，当储存环境以及乳剂成分改变，其可能不稳定。配伍不稳定，既可能影响治疗效果，还会产生严重不良反应。那么，EP混合液的配伍稳定性如何？

2021年，北京大学第一医院王东信教授联合北京大学分子药剂学与释药系统北京市重点实验室张强教授，在Pharmacology杂志刊发一项研究，对这一问题进行了回答。这项相容性研究侧重于EP混合液的关键质量属性 (CQAs)，如外观、pH、粒径和分布、 zeta电位、离心下的观察、药物含量和杂质。结果表明，混合乳液在冷藏温度（4°C）、室温（25°C）和体温（37°C）下混合至24小时后，CQAs没有显著变化，提示EP混合液在 4°C、25°C 和 37°C 下长达 24 小时的物理和化学相容性良好，依托咪酯和丙泊酚可以混合给药，而不会对产品特性产生不利影响。

因此，EP混合液在冷藏、室温和体温条件下，均具有良好的物理和化学稳定性，最长可达到24小时。这为EP混合液临床联用的安全性和合理性提供较为坚实的药学研究依据。此外，该研究同时推荐EP混合液置于4°C保存。

EP混合液在舒适化医疗中的应用

当前，临床的主要舒适化医疗项目，包括无痛胃肠镜、无痛纤支镜、无痛人流、分娩镇痛、介入治疗等。此类项目中有较大比例的手术室外麻醉，许多患者在门诊进行相关诊疗项目，既应当保证患者安全，让患者在诊疗结束后尽快恢复定向能力，能在短时间内安全离院。因此，理想的镇静药物应当具备起效快、代谢快，呼吸循环抑制小的特点，并且残留的麻醉作用小，头晕、视物模糊、走路不稳、恶心呕吐等副作用少。

无痛胃肠镜

可以说，EP混合液最早的临床实践即用于舒适化医疗中。2016年，中部战区总医院麻醉科周翔等在Surg Endosc杂志刊发一项临床研究，观察了依托咪酯与丙泊酚混合液联合芬太尼在无痛胃镜检查中的使用。研究者纳入择期行无痛胃镜检查的患者437例， ASA Ⅰ~Ⅲ级、年龄18~60岁、体重46~78kg，采用电脑随机数字法将患者随机分为丙泊酚组（P组，n=200）以及依托咪酯与丙泊酚混合液（EP组，n=200）。EP混合液的配置方法，1 % 丙泊酚 0.5 mg/kg 与依托咪酯0.1 mg/kg相混合。所有患者在胃镜检查前2分钟予以芬太尼0.5μg/kg在20秒内缓慢输注，胃镜检查前P组予以首剂1%丙泊酚0.1ml/kg、EP组予以首剂依托咪酯与丙泊酚混合液0.1ml/kg缓慢输注，根据患者镇静深度单次予以1~2ml追加。所有患者入室后持续监测心率、无创血压及血氧饱和度。研究者记录所有患者的药物起效时间、检查操作时间、苏醒时间以及离开胃镜室时间等指标，并记录低氧、低血压、注射痛、肌肉颤动、恶性呕吐等不良事件，记录胃镜操作者、麻醉医师满意度以及术后一周患者满意度。

该研究的结果表明，P组丙泊酚平均用量为1.2mg/kg，EP组镇静药物平均用量为丙泊酚0.6 mg/kg+依托咪酯0.12 mg/kg。研究结果显示，两组患者的起效时间、操作时间、苏醒时间、出室时间以及出室前视觉模拟评分（VAS）值均无显著差异（P>0.05）。EP组患者低血压的发生率显著低于P组（13% 对 32.5%，P<0.01），心动过缓发生率亦减少（8.50% 对 16.50%，P<0.05）；EP组轻度缺氧（6.50% 对18.00%，P<0.01）以及重度缺氧（2.50%对10.00%，P<0.01）患者比例均显著低于P组。EP组麻醉医生进行托下颌（5.50%对16.00%，P<0.01）以及球囊辅助呼吸（2.00% 对 9.00%，P<0.01）的操作次数均显著少于P组（P<0.05）；此外，EP组注射痛比例显著低于P组（6.50% 对46.50%，P<0.01）；两组患者在肌颤、术后恶心呕吐发生率方面均无差异（P>0.05）。胃镜操作者满意度EP组优于P组（P<0.05）；麻醉医生满意度EP组显著优于P组（P<0.01）；术后一周电话调查患者满意度两组无差异。研究证实，依托咪酯与丙泊酚混合液适用于无痛胃镜检查，且能达到很好的镇静效果。

江苏省人民医院麻醉科刘存明教授在介绍无痛胃镜、无痛肠镜、ERCP、妇科诊室治疗常用的镇静方案中曾谈到，“该院使用丙泊酚与依托咪酯混合液10～20ml（丙泊酚200mg+依托咪酯10~20mg混合）诱导，检查时间长时可追加丙泊酚与依托咪酯混合液3～5ml；0.5～1h以上的肠镜检查可以行保留自主呼吸麻醉；由于无痛人流后患者的疼痛强度大，因而无痛人流不推荐单药方案，术中应复合小剂量的阿片类药物，手术开始后3～5min开始使用小剂量的镇痛药，如芬太尼、舒芬太尼；内镜下粘膜切除术（EMR）、内镜下粘膜下剥离术（ESD）以及经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）需要在插管麻醉下完成，以保证患者的安全。”

国内有较多探讨不同配比或比例的丙泊酚/依托咪酯混合液用于无痛胃肠镜诊疗的相关研究，但目前大多均为1:1。其他比例的丙泊酚/依托咪酯混合液在此类内镜检查中的优势，有待于进一步阐明。此处值得介绍的，是来自南昌大学2018年度的一篇硕士论文，题为《不同靶浓度依托咪酯联合丙泊酚在老年患者ERCP术中的临床应用》。该研究探究联合不同靶浓度依托咪酯时丙泊酚抑制老年患者消化内镜应激反应EC50的值及其95%可信区间；观察各组患者插镜前后血流动力学指标、应激激素水平的变化以及不良反应发生情况，以依托咪酯为定量，探寻两种药物靶控输注时合适的剂量配比。该研究采用了上下法，得出研究结论：在一定范围内随着依托咪酯靶浓度的增加，丙泊酚抑制消化内镜应激反应的半数有效浓度呈逐渐降低趋势；0.2ug/ml依托咪酯与2.89（2.68-3.14）ug/ml丙泊酚联合靶控输注能有效的抑制消化内镜的应激反应，并且使半数老年患者在消化内镜置入期间循环稳定，不良反应少，适合临床选择。2016年，四川大学华西医院麻醉科的研究者在《临床麻醉学杂志》刊发的研究则显示，采用依托咪酯0.2 mg/kg 诱导后每次给予丙泊酚0.5 mg/kg维持镇静，对无痛结肠镜检查的患者血流动力学影响较小，能达到快速诱导的效果。

无痛（支）气管镜

《（支）气管镜诊疗镇静/麻醉的专家共识》2020版也指出，依托咪酯与丙泊酚混合液、依托咪酯与丙泊酚联合输注在各类内镜诊疗中的应用增多，其也可用于（支）气管镜诊疗的镇静/麻醉，既可避免丙泊酚所致低血压、呼吸抑制等不良反应，也可减少依托咪酯引起的肌肉震颤等不良反应。在静脉给予芬太尼或舒芬太尼后(1.5~2)min后，使用容量配比为1:2混合液（依托咪酯20mg/10ml配比丙泊酚200mg/20ml），首次剂量为(0.15~0.2)ml/kg缓慢静注，根据患者镇静深度单次给予(1-2)ml追加。

无痛人流

2020年，来自四川省人民医院麻醉科的研究者探讨了瑞芬太尼联合依托咪酯和丙泊酚在无痛人工流产麻醉中的应用。该研究纳入ASAⅠ~Ⅱ级自愿接受无痛人流的早孕女性300例，随机分为丙泊酚组(P组)、依托咪酯组(E组)和依托咪酯混合丙泊酚组(EP组)，记录每组麻醉前(T0)、麻醉后1 min(T1)、操作开始后1min(T2)和术后1 min(T3)的MAP、HR、SpO2；记录整个过程注射痛、肌阵挛、恶心呕吐等不良事件发生情况；分别对妇产科医生和患者本人进行麻醉效果满意度的评定。该研究表明，单次静脉注射瑞芬太尼复合EP混合液用于无痛人流麻醉，可提高术中循环呼吸稳定性，减少注射痛和肌阵挛，还可提高医患满意度，值得临床进一步推广应用。在该研究中，EP混合液为1:2混合，即依托咪酯20mg 10ml与丙泊酚200mg 20ml混合。具体使用方法为按照0.15ml/kg静脉注射，待患者入睡、睫毛反射消失后即可开始手术操作。操作中如出现体动影响手术进程，可追加EP混合液2~3ml。

无痛介入治疗

来自上海交通大学附属第一人民医院麻醉科的研究者，则探讨了依托咪酯联合丙泊酚诱导麻醉用于老年患者无抽搐电休克治疗(MECT)的安全性及疗效，研究结果刊发于2011年《临床麻醉学杂志》。该研究纳入需行MECT的老年患者60例，结果表明采用静注依托咪酯0.15 mg/kg联合丙泊酚1mg/kg进行诱导，可安全用于MECT，其对血流动力学影响轻微，同时能明显延长脑癫痫波发作时间，减少不良反应的发生。

EP混合液在麻醉诱导及术中维持的应用

2021年7月，来自中部战区总医院麻醉科和武汉市第一医院麻醉科的研究者，探讨了EP混合液在颅内硬膜外血肿患者血肿清除术中的应用。该研究将98例硬膜外血肿患者随机分为两组：EP混合液组（n=49）和依托咪酯组（n=49）。比较两组在T0（麻醉前诱导）、T1（气管插管后）、T2（手术开始后10 min）、T3（手术结束）时的血流动力学、应激反应和脑氧代谢变化，并记录两组的不良反应。结果表明，与T0相比，EP混合液组T1、T2、T3平均动脉压（MAP）先降后升，T1时MAP明显低于依托咪酯组（P<0.05）。与T0相比，T1~T3组颈内静脉球血氧饱和度（SjvO2）升高，EP混合液组SjvO2高于依托咪酯组（均P<0.05）。与T0相比，T1~T3组脑摄氧率（CERO2）显著下降，EP混合液组T3时CERO2高于依托咪酯组（均P<0.05）。与T0比较，两组T3时皮质醇、超氧化物歧化酶（SOD）水平均显着降低，但依托咪酯组高于联合组（均P<0.05）。两组术后麻醉相关不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。该研究提示，依托咪酯对此类患者静脉麻醉过程中血流动力学及应激反应的影响较小，但与丙泊酚合用可一定程度上改善脑氧代谢，不良反应较少。

事实上，EP混合液除可用于全麻诱导外，也可用于术中静脉麻醉维持。采用EP混合液术中输注，也是利用了其优势。换言之，依托咪酯扩张血管效应轻徽，可增加冠脉血流；并有助于减少丙泊酚使用总量。依托咪酯对循环影响轻微，两者互为稀释作用，浓度减半，注射速度减半，注射痛减轻。因此，EP混合液在高危、高龄患者的静脉麻醉维持中的优势更突出。一般可设置的输注速度为依托咪酯和丙泊酚混合液（1:1）20～30ml/h，瑞芬太尼200～300ug/h。

未来的研究应将目光聚焦于EP混合液中依托咪酯与丙泊酚的混合比例，不同的配比是否对患者血流动力学稳定性、患者苏醒时间等有所影响，值得进一步探讨，这也将为EP混合液的临床应用提供更多的依据。

参考文献：

Wang C, Wang S, Wu C, Lei L, Wang DX, Zhang Q. Physical and Chemical Compatibility of Etomidate and Propofol Injectable Emulsions. Pharmacology. 2021;106(11-12):644-657. doi:10.1159/000519236

Zhou X, Li BX, Chen LM, et al. Etomidate plus propofol versus propofol alone for sedation during gastroscopy: a randomized prospective clinical trial. Surg Endosc. 2016;30(11):5108-5116. doi:10.1007/s00464-016-4861-6

Du J, Bie X, Zhu D. Application of etomidate and propofol mixture in hematoma removal in patients with intracranial epidural hematoma. Am J Transl Res. 2021;13(7):8403-8408.

刘存明教授：舒适化医疗镇静管理新进展. Vision麻醉眼界, 2020.09.27

邓小明, 王月兰, 冯艺, 等.  （支）气管镜诊疗镇静/麻醉专家共识（2020版） [J] . 国际麻醉学与复苏杂志, 2021, 42(8) : 785-794. DOI: 10.3760/cma.j.cn321761-20210416-00340.

闵卫翔, 张鹏, 王瑜,等. 瑞芬太尼联合依托咪酯和丙泊酚在无痛人工流产麻醉中的应用. 重庆医科大学学报, 2020, 45(5):693-6.

康焱茗,周丹,王晓,等. 依托咪酯-丙泊酚镇静在门诊结肠镜检查中的应用. 临床麻醉学杂志,2016,32(10):969-972.

贾玉萍,王晓敏,肖文斌,等. 依托咪酯联合丙泊酚诱导麻醉用于老年患者无抽搐电休克治疗的临床观察. 临床麻醉学杂志,2011,27(11):1062-1064.

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