肝研速览第八期丨三大期刊三篇研究精华打包奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第八期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology International、Hepatology的三篇研究进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

血浆氨水平可预测临床稳定的肝硬化门诊患者因肝脏相关并发症而住院和死亡的概率

高氨血症是肝性脑病发病机制的核心，但也对多个器官系统产生多效性有害影响，影响免疫功能、肌肉减少症、能量代谢和门静脉高压症。本研究旨在检验以下假设：临床稳定的肝硬化门诊患者中，高血氨症的严重程度是肝脏相关并发症的风险因素。

我们从3个独立肝病治疗单位的754名临床稳定的肝硬化门诊患者中收集了数据。将基准氨水平校正至参考实验室的正常值上限(AMM-ULN)。主要终点为伴有肝脏相关并发症的住院治疗(细菌感染、静脉曲张出血、明显肝性脑病或腹水新发或恶化的综合终点)。多变量竞争风险脆弱性分析和快速统一随机森林用于预测并发症和死亡率。外部验证是使用来自独立三级肝病中心的130名肝硬化患者的前瞻性数据进行的。

总体而言，260名(35%)患者因肝脏相关并发症住院。在多变量分析中，AMM-ULN是两种肝脏相关并发症(HR=2.13;95% CI=1.89-2.40;p<0.001)和死亡率(HR=1.45;95% CI=1.20-1.76;p<0.001)的独立预测因子。AMM-ULN的1年并发症AUROC为77.9%，高于传统的严重程度评分。使用1.4作为训练集的最佳截断值，在并发症和死亡率方面，发现AMM-ULN高水平和低水平之间存在统计学差异(p<0.001)。在推导队列的随机森林模型内、外部验证时，AMM-ULN仍然是预测并发症的关键变量。

氨是临床稳定的肝硬化门诊患者因肝脏相关并发症住院和死亡率的独立预测因子，在预测并发症方面优于传统的预后评分。

摘译自Tranah TH, Ballester MP, Carbonell-Asins JA, et al. Plasma ammonia levels predict hospitalisation with liver-related complications and mortality in clinically stable outpatients with cirrhosis [published online ahead of print, 2022 Jul 21]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)02947-6. doi:10.1016/j.jhep.2022.07.014

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 时佳鹤 辛桂杰 报道）

Hepatology International

血清支链氨基酸对非酒精性脂肪肝

和随后的心血管疾病的影响

本研究旨在揭示支链氨基酸(BCAAs)在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生和发展中的作用以及对后续心血管疾病发病率的影响。

淮安市糖尿病防治项目队列研究中的1302名受试者根据基线时是否存在NAFLD分为两组。对基线无NAFLD的组进行随访，对基线有NAFLD的组接受饮食和运动干预。在基线和4年末对所有受试者进行人体测量和生化检查。通过亲水相互作用色谱-串联质谱法测量血清BCAA(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)水平。进一步评估了基线血清BCAA水平与4年后NAFLD、冠心病(CHD)和心血管事件(CVE)风险的关联。

基线时和随访4年后，NAFLD组基线血清亮氨酸、缬氨酸和总BCAAs显着高于非NAFLD组(p<0.05)。根据基线和随访后是否存在NAFLD，将所有受试者分为对照组、新病例组、好转组、未改变组4组。新病例组和改善组的基线BCAAs水平无显着差异(p>0.05)。根据基线时是否存在NAFLD，采用多元Logistic回归模型分析NAFLD发生发展的危险因素。血清亮氨酸(OR=1.058, 95% CI 1.005-1.114, p=0.033)和总BCAA(OR=1.023, 95% CI 1.001-1.046, p=0.045)是新发NAFLD的独立危险因素。血清缬氨酸(OR=1.131, 95% CI 1.043-1.226, p=0.003)和总BCAAs(OR=1.040, 95% CI 1.003-1.078, p=0.035)是表明NAFLD无法逆转的独立危险因素。交叉表卡方检验显示，新病例组CHD和CVEs的发生率均显着升高(p<0.05)。在调整混杂因素后，基线异亮氨酸、缬氨酸和BCAA水平与基线时有或没有NAFLD的受试者新发CHD独立相关(p<0.05)。

总之，高BCAA水平通过影响NAFLD的发生和进展，加剧了CHD和CVE的风险。然而，生活方式干预可以逆转与BCAA相关的NAFLD、CHD和CVE的风险。

摘译自：Guo F, Chen R, Kong L, Wei P, Liu Z, Wang X, Hao H, Lu Y, Hu W. Effects of serum branched-chain amino acids on nonalcoholic fatty liver disease and subsequent cardiovascular disease. Hepatol Int. 2022 Jul 18. doi: 10.1007/s12072-022-10387-8. Epub ahead of print. PMID: 35849258.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 田雨 温晓玉 报道）

Hepatology

甲基转移酶1是非同源末端连接修复所必需的关键酶，并使肝细胞癌对放射治疗抵抗

在肝细胞癌的治疗中，放射治疗日益成为一种重要的治疗策略。然而，对放射治疗的抵抗是成功治疗的主要障碍之一。因此，我们的目标是阐明放射抵抗的机制，并寻找可靠的生物靶点，以提高肝癌放射治疗的疗效。

从无标记的定量蛋白质组筛选中，我们确定转移RNA(tRNA；鸟嘌呤-N[7]-)甲基转移酶1(METTL1)是N7-甲基鸟苷(M7G)tRNA修饰的关键酶，是肝癌细胞辐射抗性的重要驱动因素。通过体外和体内功能丧失和功能获得实验分析，我们发现METTL1促进DNA双链断裂(DSB)修复，并使肝癌细胞对电离辐射(IR)产生抵抗。

在机制上，METTL1介导的m7G tRNA修饰选择性地调节IR处理后DNA依赖的蛋白激酶催化亚基或DNA连接酶IV的翻译，从而导致非同源末端连接(NHEJ)介导的DNA DSB修复效率的提高。临床上，肿瘤组织中METTL1的高表达与接受放射治疗的肝细胞癌患者的不良预后显著相关。

我们的发现表明，METTL1是IR治疗后肝癌细胞基于NHEJ的DNA修复的关键增强剂。这些发现揭示了tRNA修饰在肝细胞癌放射抗性中信使RNA翻译控制中的作用。

摘译自：Junbin Liao，Yang Yi， Xin Yue，et al，Methyltransferase 1 is required for nonhomologous end-joining repair and renders hepatocellular carcinoma resistant to radiotherapy. Hepatology. 2022;00: 1–15. https://doi.org/10.1002/hep.32615

 (吉林大学白求恩第一医院感染病中心/肝病科 韩雨金 金清龙 报道)

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