挽救性局部放射复发性前列腺癌的局部治疗

挽救局部放射复发性前列腺癌的局部治疗：叙述性回顾和未来展望

尽管剂量递增方案改善了以下方面的生化控制：前列腺 癌症放疗，10-45%的患者将经历疾病复发。这前列腺精囊是第一次复发最常见的部位。传统上，这些患者一直接受激素治疗，这是无法治愈的。诊断试验（例如，多参数磁共振和分子成像，包括胆碱或 Ga-PSMA 的 PET/CT 扫描）和新治疗技术（例如，立体定向体部放疗或其他微创替代疗法，如高强度聚焦超声、冷冻消融或高剂量率近距离放射治疗）的最新改进提供了新的治疗策略，有可能治愈一些不良反应有限的患者。在这篇叙述性综述中，作者提出了最新的证据，以帮助确定最合适的挽救治疗候选者。     

新诊断患者前列腺 癌症有不同的治疗方式可供他们使用。确定性放射治疗是一种成熟的治疗方法，约占所有治疗的三分之一前列腺 癌症患者接受某种形式的放疗，包括外照射放疗（EBRT）、近距离放疗（BT）或两者兼而有之，作为主要治疗[1]。尽管剂量递增方案改善了生化控制，但根据各种预测因素，10-45%的EBRT患者将经历生化复发。这前列腺精囊是第一次复发的最常见部位，3-14%的患者表现为排他性局部复发[2]。      

传统上，这些患者通过观察等待和雄激素剥夺治疗（ADT）进行管理。然而，ADT与患者生活质量受损和各种副作用有关，包括骨质疏松症、代谢综合征、抑郁和认知丧失[3]。此外，ADT不是一种治疗方法，因为大多数 癌症最终会对治疗和进展产生耐药性[4]。大多数患者接受后续的全身治疗，而在第一次复发时可以提出根治性挽救方法。尽管国际指南中建议进行局部抢救[5]，但只有17%的局部复发患者接受该手术[6]。       

从历史上看，EBRT后的局部挽救治疗，如开放性根治性前列腺切除术（RP）、低剂量率（LDR）BT或EBRT，与次优的疾病控制和潜在的严重不良反应相关[7]。BT需要微创手术，而这些手术并不总是在所有患者中进行。然而，新的治疗技术的发展，如机器人辅助手术;更准确的放射技术，如立体定向身体放射治疗（SBRT）;或其他微创替代疗法（即高强度聚焦超声[HIFU]、冷冻消融或高剂量率[HDR]BT）可提高安全性和治疗准确性[8]。此外，成像技术的进步，包括多参数磁共振成像（mpMRI）和分子成像，包括正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）与胆碱（Ch）或Ga- 前列腺-特异性膜抗原（PSMA）已在前列腺切除术后挽救环境中得到验证[9]，可以确定更适合局部挽救治疗的药物。总而言之，这些重整和治疗技术推进了新的治疗策略，有可能治愈不良反应有限的患者。      

在这方面，由于缺乏高质量的公开数据，决策受到严重限制。直到最近，证据主要局限于观察性单臂研究，回顾性比较分析非常有限。2016年，Philippou及其同事进行了一项Meta回归分析，包括挽救RP，HIFU，冷冻疗法和BT.他们没有区分HDR和LDR BT，并忽略了SBRT治疗的数据[10]。最近，MASTER研究，一项针对局部复发的局部挽救疗法的荟萃分析。 前列腺 癌症，比较了RP，冷冻疗法，HIFU，SBRT，HDR和LDR作为局部挽救方式的结局和毒性，Ingrosso及其同事也进行了类似的分析;然而，后来的分析仅限于非手术挽救局部治疗[11，12]。最近的这些论文强调了对这一主题的兴趣日益增加。在目前的综述中，作者提出了最新的证据，以帮助确定最适合局部抢救治疗的候选者。

局部复发诊断

在肿瘤远距离扩散之前识别真正的局部复发在患者选择中起着关键作用，并对治疗结果产生巨大影响。患者在初级治疗后随访前列腺 癌症通过定期执行前列腺-特异性抗原（PSA）监测[13]。生化衰竭 （BF）前列腺 癌症自2006年RTOG-ASTRO在凤凰城共识会议上达成共识以来，初级放疗后定义为治疗后PSA最低点增加≥2ng / ml。然而，PSA升高不能用于区分复发的位置，并且可以转化为远处播散（通常是淋巴结或骨受累）或局部复发。 

从历史上看，CT、骨扫描和经直肠超声（TRUS）一直是生化复发后的标准病情检查[13]。这些常规检测的敏感性和特异性有限，特别是在低PSA值下，主要对远处和晚期疾病检测有用。骨扫描反映了高骨转换，因此用于检测骨转移，并在PSA倍增时间（PSADT）<6个月或PSA>10ng / ml时推荐。尽管如此，CT 对淋巴结和内脏病变具有良好的敏感性。RT 后设置中的 TRUS 不可靠，因为 前列腺弥漫性低回声，前列腺内病变检出率低。因此，通过这些常规检查很难确定早期复发情况下的复发位置。      

mpMRI通过将高分辨率T2与扩散加权，动态对比度增强和/或光谱序列相结合来提供解剖学和功能信息。Karahissarlian [14]比较了21例BT后生化复发患者的mpMRI和Ch-PET的准确性。对于MRI，他们报告的准确性为62%，阳性预测值（PPV）为67%，阴性预测值为56%，敏感性为67%，特异性为56%。这些数字与Valle在2017年获得的结果略有不同[15]。他们检查了19名患者的队列，并根据恶性肿瘤的最高可能性分析了基于患者和基于病变的mpMRI性能，并且所有图像都由五个不同的放射科医生盲目检查。对于所有组，敏感性和特异性分别为88%和25%。对于高度可疑的病变，特异性提高到 75%。两项研究均使用活检作为参考标准;然而，由于活检技术固有的系统误差（外周区域过采样，而前部、顶端和中线区域采样不足），观察到明显的局限性。最近的一项研究通过使用全位前列腺切除术标本作为组织病理学参考，克服了这一局限性[16]。研究人员表明，mpMRI在检测放射复发性前列腺内疾病方面具有中等敏感性（64%）和高特异性（94%）。2021年，在 前列腺 癌症局部复发发表（PI-RR）。该共识旨在评估放疗或RP后局部复发的可能性;然而，这是基于个别专家的共识，每个RI-PP类别的实际复发率是未知的[17]。       

因此，mpMRI是检测放射复发的极好工具。前列腺 癌症，但应结合全身影像学检查以排除远处转移。进行局部治疗的可能性，特别是在新一代影像学检查的时代，应基于可靠的诊断工具的可用性，不仅在局部复发检测方面，而且在排除远处转移的存在方面。在此设置中，PET 扫描已成为本地抢救方案中的关键。Ch-PET 和 PSMA-PET 对于极低的 PSA 测定具有出色的诊断率。总体而言，这两种技术的敏感性和特异性分别超过85%和90%，PSMA-PET的诊断率约为75%（PSA 0.5–1 ng/ml）和90%（PSA 1–3 ng/ml）[18–20]。      

68Ga-PSMA PET已得到更多关注，该PET于2020年12月获得美国FDA批准。这种成像技术在PSA水平非常低（即<0.5ng / ml）下显示出令人印象深刻的检测率。Pfister等人在142名患者中评估了该测试的准确性前列腺 癌症，主要用任一放射治疗（EBRT n = 62;BT n 56）或HIFU（n = 2）。所有患者均接受 RP 和扩展盆腔淋巴结清扫术作为挽救治疗，为其发现提供组织病理学证实。N0患者的敏感性、特异性和PPV均为100%。对于N+患者，准确率为97.55%[21]。PSMA-PET 也可用于检测前列腺内疾病。Jansen等人显示，在EBRT或BT后因PSA升高而接受PSMA-PET治疗的患者中，有33%的患者仅患有局部疾病[22]。      

尽管在成像准确性方面取得了令人印象深刻的进步，但在识别排他性局部复发方面仍然存在不确定性。鉴于这些情况以及初级治疗后挽救疗法的副作用，选择最佳候选药物和正确诊断至关重要。专家强烈建议进行确证性活检;然而，活检应由训练有素的病理学家仔细评估，以考虑一次放疗后引起的组织学变化。Crook等人在治疗后的前24-30个月观察到这种变化，导致在此期间进行假阳性活检。2年后，活检对无病生存期有很强的预测[ 23 ]。

局部复发挽救治疗

根治性前列腺切除术

RP在挽救疗法中的历史最悠久。第一个用于无线电复发的打捞RP前列腺 癌症在 1980 年被描述。据估计，2%的放疗后局部复发的患者使用挽救性RP[6]，因此是一种未被充分利用的技术。该病的主要原因可能是外科医生面临的挑战，以及与原发性RP相比，其与更高共病的相关性[24]。然而，在过去几十年中，外科专业知识的提高和最近的技术进步，包括机器人手术，改善了根治性挽救的手术性能。最新发表的患者系列研究显示结局有所改善，这可能与不同因素有关，例如早期复发检测、初级放疗技术的改善以及个体外科医生的经验[25]。

防治

几篇综述，包括Marra等人（超过400名患者）和Valle等人的最新研究，表明5年和10年生化无复发生存期（bRFS）分别为47%至82%和28%至53%。5 年和 10 年癌症特异性生存率（CSS）分别为90%-97%（5年）和70%-83%（10年），而对于总生存率（OS），5年和10年值分别约为92.1%和54%-89%[12，24-27]。这些评价纳入了所有手术技术（即开放手术、腹腔镜 RP [LRP] 和机器人辅助 RP [RARP]）治疗的患者。自2000年代首次描述LRPs和RARP以来，这些技术的开发和推广改善了功能结局，与开放手术相比，疾病控制率相似，一些回顾性研究表明，挽救LRP和RARP是可行且安全的[28-31]。RARP系列的随访时间明显短于开放手术队列。RARP系列的患者数量也较少。因此，在比较技术时必须谨慎。有趣的是，在挽救RP系列中的一个一致发现是侵袭性和晚期疾病的发生率相当高。近 50% 的患者在病理检查期间出现 T3 疾病，6% 的患者在手术后淋巴结阳性，超过 30% 的患者描述 ISUP >3 级。正利润率从13%到45%不等。然而，阳性边缘的存在与不良结局无关[24，32-34]。 已经描述了几种预后因素。抢救RP之前的PSA似乎是PFS，CSS和OS最强，最一致的预测因子。其他可能与更好结局相关的因素包括确诊活检时的格里森评分、PSADT >12 个月、放疗前临床分期和诊断性活检时阳性核心的百分比。挽救手术前的临床分期报告不一致，但大多数作者报告近80%的病例为cT1-T2分期[ 25 ， 26 ]。     

迄今为止发表的大多数系列包括接受各种放射治疗方式（不同的EBRT技术，BT或EBRT和BT的组合）治疗的患者。初级治疗的这种差异转化为显着的异质性，并影响患者的预后和复发的机会。此外，由于多种原因，得出可靠的结论和概括这些结果是困难的，包括复发和BF的不同定义，随访时间的差异（其中大多数相当短），大多数系列中的患者数量有限以及人群中危险因素的异质性。

毒性

在评估挽救性前列腺切除术后的功能结局时，应考虑这些患者由于先前的治疗而出现显着的阳痿和/或尿失禁率。根据不同的系列，9%至50%的患者在挽救手术前是有效的。这些百分比在RP后降至0-20%，近80%需要额外的治疗才能获得该结局[ 26 ， 29 ， 35 ]。尿失禁率从0%到90%不等。机器人辅助和开放手术RP之间无显著差异[ 24 ， 36 ， 37 ]。与某些当代开放手术队列相比，几种RARP显示出更好的失禁率。然而，这种结果可能部分解释为RARP系列的短暂随访[ 35 ， 36 ]。      

关于开放手术后的围手术期结果，随着时间的推移，已经观察到直肠撕裂伤率更好的结果的积极趋势。在2000年之前发表的一个系列中，直肠损伤的发生率从0%到28%不等，而在最近的一个系列中，这个值在2%到10%之间变化。值得注意的是，在2000年之前，吻合口狭窄率为7-27.5%，而在最近的一系列研究中为11-41%，但未观察到相同的趋势[ 26 ， 38 ， 39 ]。 已经提出了几个论点来证明RARP相对于开放手术的优势。一方面，3D视觉可以更好地识别解剖的手术平面，特别是后平面，它通常是后纤维化程度最高的前列腺放射治疗。平面可视化的这种改进减少了直肠损伤的机会。另一方面，RARP所需的气腹可减少术中失血。RARP中估计的失血量中位数范围为75 ml至280 ml，而对于开放手术，该值可高达690 ml。最后，RARP显著将住院时间缩短至1-2.7天[29，31，35，36]。直肠撕裂伤的频率在 0% 至 3% 之间，而 9%-33% 的患者描述了吻合口狭窄和渗漏。除Yuh等人报告的系列报道外，未描述重大不良事件（即Clavien≥4）[24%，4%）患者（Clavien = 4）[24，30，36]。还观察到几种非泌尿系统并发症[36]。       

围手术期发病率随时间推移而下降，最近的系列报告的结果更好。这种现象是由于在高容量患者中心更好地选择患者。然而，总体而言，功能结局仍然很差。因此，挽救性前列腺切除术可以作为局部复发的选定病例的一种选择。然而，应仔细考虑其结果，特别是相关的副作用，并将其与其他可用的局部治疗方案获得的结果进行比较。根据目前的指南，挽救RP的合适人选应在原发放疗前进行手术治愈的疾病，无远处肿瘤扩散，进行确证性活检，预期寿命应足够长，以便从挽救手术中受益[26]。挽救性 RP 也可考虑用于 前列腺容量或严重的泌尿系统症状，可能不适合其他挽救疗法。

近距离放射治疗

BT 已在以下环境中使用了数十年前列腺 癌症局部复发。其优点是高度共形的辐射技术，具有陡峭的剂量下降，以最大限度地避免已经暴露于EBRT的邻近器官。现有证据具有高度异质性，包括不同的技术（LDR 和 HDR BT）、剂量处方、分级分离、初级治疗（即单独使用 EBRT、EBRT 和 BT 或 BT 联合用药）和患者临床特征。

病害防治

关于BT的最早打捞数据可追溯到1990年代末和2000年代，并报告了LDR-BT的结果。在过去几年中，已经发表了几项单机构观察系列，但brFS的结局不一致：3年时为60-89%，5年时为20-79%，10年时为54%[40-43]。迄今为止，评估挽救LDR-BT的最相关的研究是NRG肿瘤学/ RTOG-0526，这是由Crook及其同事领导的II期试验;该研究共纳入了92名活检证实的低风险或中度风险EBRT局部复发的患者。 前列腺 癌症治疗125I（最小剂量140 Gy）或103Pd（剂量为120 Gy）。中位随访时间为6.9年，10年OS和无肿瘤BF率分别为70%和54%。5年和10年的无病生存率分别为61%和33%。最后，10年局部复发率为5%，这表明挽救LDR是一种有效的治疗方法，可实现出色的局部控制，尽管癌症在远处仍可观察到复发[44]。      

HDR-BT是一种较新的技术，尽管在已发表的文献中得到了很好的体现。与LDR-BT相比，该技术具有对剂量递送的更大控制的理论优势。与LDR类似，支持使用挽救性HDR-BT的证据主要来自单机构回顾性系列，具有各种各样的总剂量和分馏。5年BRFS的范围为55%-71%，5年无转移生存期（MFS）和5年CSS分别超过60%和93%[ 40 ， 43 ]。 关于挽救HDR-BT的前瞻性证据来自在纪念斯隆凯特琳进行的II期试验。 癌症 居中;该试验纳入了42名活检证明的患者。 前列腺   癌症 局部复发[45]。治疗包括HDR-BT，用单个植入物分四个部分提供32 Gy的剂量。在中位随访3年时，5年BRFS和MFS分别为69%和82%，OS为79%。没有剂量学变量与疾病进展显著相关。两项研究比较了两种BT模式的有效性和耐受性。他们揭示了LDR和HDR-BT在BRFS，MFS和CSS方面同样有效[40，43]。同样，MASTER meta分析显示，RP和非手术治疗（包括BT）之间无显著差异[12]。       

已经进行了几种尝试来确定疾病控制的预测因子，但结果不一致：格里森分级、挽救治疗前PSA>10 ng/ml和PSADT、PSA最低点时间（>238日）以及LFR的较低处方剂量被提议作为brFS的预测因子[ 40 ， 46 ]。然而，迄今为止发表的上述II期试验均未发现任何与OS，DFS或brFS相关的临床或剂量变量。

毒性

观察性系列中副作用的发生率差异很大。挽救后重度（即G3-G4）急性泌尿生殖系统（GU）和胃肠道（GI）毒性分别在0-47%和0-6%的范围内[1，41，42，47]。这些急性副作用在性质上与初级治疗后的副作用相当。尿频和尿急增加是最常见的GU症状，恢复基线可能需要长达24-27个月[40，48]。10%–25%的病例观察到晚期3级GU毒性[41，42，47，49，50]。症状包括需要扩张或经尿道的尿道狭窄 前列腺切除术 （TURP） 和持续性血尿（较少见）。挽救LDR-BT后晚期3-4级胃肠道不良事件（2-6%）是罕见的。 与LDR-BT类似，大多数评估与挽救性HDR-BT相关的毒性的研究都是回顾性和异质性的，导致结果的比较和推广极度困难。重度急性 GU 中毒范围为 0%-14%。在晚期GU不良事件中观察到类似的数字（2-13%）。这些研究未报告急性或晚期3级或更高GI毒性[45-47]。在Yamada等人的前瞻性研究中，患有国际 前列腺排除大于15的症状评分（IPSS）。他们报告了78%的急性1-2级GU毒性，86%和10%的晚期1-2级和3-4级GU毒性，以及57%的晚期1-2级胃肠道毒性。      

在直接比较LDR和HDR-BT时，未发现治疗方式之间存在显着差异。然而，GU毒性的类型因所使用的技术而异。Kollmeier等人描述了HDR-BT治疗患者的急性尿潴留和晚期尿道狭窄（8：1）的高发生率。另一方面，在评估IPSS时，LDR注意到尿路症状的峰值较高。相比之下，在Henríquez等人进行的回顾性分析中，11%的患者出现尿道狭窄：LDR组为20.5%，HDR组为5.3%。然而，19%的患者出现尿失禁：LDR组为4.5%，HDR组为26.7%（p = 0.001）[ 40 ， 43 ]。HDR-BT后重度胃肠道毒性显著低于挽救性RP[ 12 ]。 已经提出了几种潜在的毒性预测因子，但结果不一致。高辐射剂量（D90和V100）可预测晚期GU和胃肠道毒性[ 48 ， 50 ]。另一个明显与毒性增加相关的因素是首次治疗与挽救BT（<4.5年）之间的间隔[ 51 ]。最后，Crook等人在多因素分析中观察到，初始诊断时的PSA可预测急性3级GI/GU毒性（p = 0.04）的发生[ 50 ]。     根据现有数据，挽救性BT的疗效和毒性率在很大程度上取决于患者通过临床和复发时的肿瘤特征进行选择。不同小组提出了几项建议，以选择挽救性BT的最佳候选者：体力状态良好，合并症最小，预期寿命>10年，对麻醉和BT耐受，活检证实在EBRT后至少30个月局部复发，无远处转移，初次就诊时低或中等风险疾病， 术前PSA<10 ng / ml，PSADT>6个月，EBRT≥3年，初始EBRT的缺失或轻微（1级）副作用，前列腺尺寸<45 cc，IPSS ≤15 [50，52，53]。

局部治疗（冷冻疗法和高强度聚焦超声）

鉴于局部复发通常局限于单个病变，挽救治疗可以专门针对复发性病变而不是整个腺体。因   此，通过不同技术进行局灶性消融治疗可降低这种显著毒性的风险，为更多患者提供根治性挽救治疗的大门[ 54 ]。然而，局灶性挽救治疗需要进一步研究，随访时间更长，然后才能将这种方法与常规治疗（即RP或BT）进行比较并作为标准替代方案提供。      

迄今为止，有几种技术（冷冻疗法，HIFU或BT）可用于进行微创局灶性或全腺体挽救治疗。根据所使用的技术，消融区域的扩展在已发表的文献中有所不同，从超局灶性到半腺或次全消融。冷冻疗法通常包括半腺消融，达到-40°C的致命冷冻温度。现代冷冻治疗技术使用液氮或氩气通过空心针头循环来冷冻前列腺组织和氦气通过焦耳 - 汤普森效应加热尿道。评估局灶性挽救性冷冻治疗的现代系列研究显示，5年时的疾病控制可与全腺策略进行比较，显示5年生化无复发的病症约为50%[55];这些结果与其他打捞策略的结果相当[12]。然而，副作用减少的理论优势，特别是胃肠道事件，仍有待证明。需要进一步的前瞻性研究，并进行更长的随访[56]。一项研究直接比较了局灶性冷冻治疗与全腺治疗，显示六年无生化复发率分别为 54% 和 85%。然而，患者特征和主要治疗的差异干扰了结果的解释[55]。      

几种预测性临床因素与结局的改善独立相关，包括：格里森评分 3 + 3 或 3 + 4、低 PSA、低 PSA 密度、原发性 RDT 后 PSA 最低点时间长以及初级治疗后 PSA 最低点低。挽救治疗后PSA最低点阈值为0.5 ng/ml与3年和5年生化无病生存期的改善有关（分别为79.7%和64.7%、5.6%和0%;p <0.0001）[57]。患有 前列腺腺容量≥60 ml和/或既往TURP必须排除，因为尿路疾病的风险很高（尿失禁和尿道狭窄）。       另一方面，HIFU可以作为半腺体消融术或象限消融术进行，使用超声波通过热效应和机械效应破坏组织[ 55 ]。最近的系列显示，在比较局灶性挽救与挽救性RP时，疾病控制结局没有显着差异。估计的5年OS，CSS和MFS分别为80.9%对61.9%（p = 0.24），84.0%对74.0%（p = 0.36）和60.3%对55.2%（p = 0.55）。12个月时（22.2% vs 56.0%，p = 0.01）和Clavien≥3并发症（有利于HIFU）的病灶利用率也存在显著差异[ 58 ， 59 ]。 关于放疗后挽救环境中的耐受性，HIFU与局部毒性的关系比用作主要治疗时更频繁[ 60 ]。尿失禁、晚期尿道狭窄和直肠-尿道瘘是挽救HIFU最常报告的不良反应，分别在7-50%、7.8-36%和2-6%的病例中有所描述[ 61 ]。当EBRT与BT联合使用时，挽救HIFU后直肠-尿道瘘的发病率更常见[ 62 ]。鉴于数据匮乏，所有HIFU系列对毒性的详细评估缺乏一致性。因此，在放疗后环境中，HIFU晚期损伤的实际发生率可能被低估。总之，在局部复发的情况下，局灶性挽救HIFU和放疗后冷冻治疗的证据仍然有限。

前列腺外光束再辐射

侵入性较小的策略正在获得减少与挽救治疗相关的不良事件的动力。在这种情况下，使用现代EBRT技术的再辐射正在产生有趣的期望。抢救SBRT是一种新兴的EBRT技术，用于局部复发前列腺 癌症初次放射治疗后。与BT类似，它允许每级次提供更高的剂量，并且剂量梯度增加。此外，SBRT的打捞具有广泛可用且不需要侵入性操作的优点。关于在确定性放疗后使用SBRT作为挽救治疗的数据有限。      

Corkum及其同事于2020年发表了最近的一项系统评价[63]。他们回顾了19项研究，包括一项前瞻性研究，其中428名患者接受了外部放射治疗;92%的患者接受了SBRT。接受再放射术的患者的局部控制 前列腺为 88%（95% 置信区间：80.2–95.8%），bRFS 为 61.6%（95% 置信区间：47.3–76%）。3例患者出现急性3级GU毒性。晚期>3型GU和胃肠道毒性分别发生在4.5%和3.8%的患者中。总体而言，外照射是一种耐受性相当好的治疗方法。然而，一项研究显示，严重的晚期 3 级毒性（78% GU 和 57% GI）以及低 LC 和 bRFS 的发生率。这些不同的结果可以通过所使用的技术来解释：14名患者中有10名接受了2D和3D适形放射治疗，这两种技术现在被认为已经过时了，前列腺 癌症.该系统评价的主要局限性是纳入研究的异质性，这些研究使用Cochran Q试验和I进行评估。2统计，显示肿瘤结局和报告的毒性具有统计学意义的分散性。      

另一篇应用PICO标准进行研究选择的综述由Cuccia及其同事于2020年发表。他们确定了15份出版物，使总人口为494例接受EBRT复原治疗的局部复发病例。前列腺 癌症.三项研究对40例病例采用了常规分馏法;其余12项研究报告了445名接受现代技术（如SBRT）治疗的患者的结局。值得注意的是，这些系列报道了EBRT再辐射的实质性安全性和可行性，特别是当使用SBRT时，具有孤立的≥3级事件。相比之下，常规分次治疗显示严重晚期不良事件的不可忽略率。关于临床结局，对于SBRT经验，2年LC在58%至75%之间，而对于EBRT，观察到5年LC率为50%。对于SBRT研究，2年BRFS率中位数为40-73%。对于EBRT研究，两年，三年和五年的BRFS率分别为55%，69%和35.7%。主要限制是该评价包括了退院的患者。前列腺床复发，不仅前列腺复发。此外，该评价收集的绝大多数证据是基于小患者队列的单机构经验以及有限的随访（11-44个月）[8]。      

Fuller等人更新了他们对50名招募患者的前瞻性研究的结果，使用34 Gy的剂量，每日五次。精算5年BRFS为60%，局部、远期和ADT无复发5年生存期（RFS）分别为94%、89%和69%。据报道，急性和晚期毒性发生率低，5年精算级≥3%的GU毒性为8%，GI毒性为零[ 64 ]。       

最新的前瞻性研究于2020年发布了中期结果。该研究包括25名局部复发的患者，由68Ga-PSMA PET / CT，用36-38 Gy的剂量分六次处理。2年期BRFS为80%。中位随访25个月后，报告的急性1级和2级GU毒性分别为24%（6例）和4%（1例）。急性1级胃肠道毒性发生率为8%，1种急性3级胃肠道毒性（4%）。晚期 1 级和 2 级 GU 毒性分别发生在 28% 和 4% 的患者中。晚期1级胃肠道毒性发生率为8%，无2级，毒性更大[65]。       

前列腺SBRT是一种方便且广泛可用的技术。虽然SBRT是一种安全有效的治疗方法，但大多数数据来自小型回顾性系列，并进行了短暂的随访（Corkum的系统评价中中位随访时间为26.1个月）。因此，这些有希望的结果是否转化为长期的疾病控制和可接受的慢性毒性仍有待确定。需要进一步的前瞻性研究和更成熟的数据来考虑SBRT作为放射复发的标准局部抢救治疗。前列腺 癌症.虽然患者接受并发ADT的发生率不同，影响了大多数这些再循环研究的结果，但进一步的研究将使临床医生能够更好地评估局部EBRT的作用，特别是单独使用SBRT，为该患者亚群的管理提供新的证据。

不同打捞处理的比较

在过去几年中，已经发表了三项具有不同比较范围的荟萃分析。第一个系统比较由Philippou等人于2016年发表。他们进行了荟萃回归分析，比较了挽救性前列腺切除术与非手术技术（BT，冷冻消融和HIFU）。总体而言，复发率为49%（9.5-81%），并且在挽救RP和非手术方式之间或非手术治疗之间没有观察到显着差异。然而，在调整了几种临床因素后，RP的尿失禁率明显低于BT、冷冻疗法和HIFU[ 10 ]。        

Ingrosso等人对非手术挽救疗法（即BT，EBRT，冷冻消融和HIFU）的回顾性案例研究进行了荟萃分析。他们的分析包括5500多名患者，生化控制的总体患病率为64%（95%CI：59-70%）。BT和EBRT实现了最高的疾病控制（69%;95%CI：分别为62-76%和53-83%），而HIFU的疾病控制最低（58%;95%CI：47-68%）。BT显示出最有利的毒性特征，因为它是尿失禁（3%）、梗阻（4%）、直肠-尿道瘘（1%）会阴疼痛（0%）和勃起功能障碍（14%）患病率最低的方式[ 11 ]。        

最新的比较尝试由Valle及其同事于2020年发表。MASTER研究是一项荟萃分析，可理解地包括手术和非手术挽救治疗以及来自9500多名患者的数据。与先前的研究一致，在RP和非手术技术（范围：50-60%）之间的5年RFS中未观察到显着差异。关于毒性，RP和HIFU显示出最严重的GU毒性估计值最高，分别为21%和23%，所有放射治疗技术的值显着较低（SBRT为4.2%，HDR-BT和LDR-BT为8%）。此外，HDR-BT的重度胃肠道事件发生率低于RP[ 12 ]。 这些荟萃分析的证据表明，与非手术治疗相比，RP 没有显著优势，并且可能与重度毒性风险增加有关。BT具有良好的毒性特征。尽管如此，这些工作受到所纳入研究的显着异质性和固有偏见的严重限制。因此，无法得出可靠的结论，仍然需要进一步的前瞻性研究。 表1 总结了每种打捞技术最相关的原始研究。

未来展望

这种临床情况的一个主要限制是缺乏高质量的研究来帮助决策。迄今为止发表的证据构成了支持前瞻性和随机研究设计的坚实理由，这些研究可以阐明有效的治疗方法和可能从特定治疗中受益的患者。考虑到现有数据，可用治疗方式之间的结果相似，但毒性特征不同，必须优先考虑患者的舒适度并提供侵入性较小的治疗。特别是，BT实现了最佳的益处 - 毒性平衡。然而，EBRT的广泛可用性和增加的兴趣前列腺如果长期数据最终支持其有效性和耐受性，SBRT可能会将这种技术变成最常用的挽救疗法。 

到目前为止，另外两个兴趣点 前列腺   癌症 在放射复发性疾病的情况下，治疗尚未得到解决。首先，ADT辅助治疗与挽救治疗联合使用的作用尚不确定，其在上述研究中的应用尚未得到充分报道。在放疗中加入ADT在原发性治疗中的益处 前列腺   癌症 已在几项随机试验中得到证实[68]。1级证据支持其作为前列腺切除术后放疗（PORT）辅助治疗的益处[69，70]。尽管在打捞环境中缺乏可靠的放射复发证据 前列腺   癌症 ，对于具有不良临床病理特征的患者，应建议将其与不同形式的放疗联合使用，特别是在短程（6个月）内。       

了解预测和预后因素可以显着改善患者选择。PSA水平和PSA动力学等生物标志物始终如一地预测所有挽救模式的结果。直观地说，包膜外伸展可能是与更差结局相关的临床特征，特别是在根治性前列腺切除术后，因为不完全切除的机会更高。这表明T1和T2肿瘤可能更适合手术切除。然而，挽救治疗前的临床阶段报告不一致，难以得出更可靠的结论。       

近年来，我们见证了多种新型分子生物标志物在不同方面的发展和验证前列腺 癌症这些测试可能会在未来的决策中发挥关键作用[71]。然而，这些测试均未在放射复发中得到验证。前列腺 癌症临床环境。基因组平台Decipher（加拿大不列颠哥伦比亚省GenomeDx Biosciences）已经显示出其对术后环境的影响。不同的前瞻性登记处、一项meta分析和一项RTOG 9601事后分析发现，Decipher可以预测转移性进展，并确定可能从PORT或ADT与PORT联合使用中受益的患者亚组[72-74]。鉴于这些测试可能对决策产生重大的潜在影响，分子生物标志物应纳入未来前瞻性和随机研究的设计中。 重点

前列腺 癌症10-45%的患者在确定性放疗后复发

局部复发仍然是初次放疗后最常见的疾病进展。

已经提出了几种局部挽救疗法来治疗局部复发并防止疾病进一步发展。

关于挽救疗法的质量证据有限;治疗方式之间没有前瞻性比较分析。在这种情况下，患者选择至关重要。个别机构的专业知识起着至关重要的作用。

局部复发诊断

新诊断技术的开发和治疗方式的改进可以更好地选择患者，并提供具有潜在治愈意图的新视角。

分子和功能成像（特别是 PET-PSMA 和 mpMRI）可以检测局部疾病，并排除 PSA 值非常低的远处转移。

局部疗法

根治性前列腺切除术，近距离放射治疗，HIFU或冷冻疗法都是有效的替代方案。SBRT是一种很有前途的技术，但需要更多和更长期的数据。

有三项回顾性或前瞻性单臂研究的荟萃分析。总体而言，当使用现代技术时，所有治疗方式都取得了可接受的结果，生化控制和CSS率在五年内分别超过60%和90%。

根治性前列腺切除术似乎并不比非手术治疗具有显著优势，但可能与严重毒性的风险增加有关。

与其他挽救方式相比，近距离放射治疗具有良好的毒性特征。尽管如此，证据受到潜在偏见的严重限制。

在治疗方式之间缺乏前瞻性和随机比较的情况下，并且考虑到文献中报告的类似结局，必须优先考虑患者的舒适度，并提供侵入性较小且毒性较小的治疗（即BT，HIFU，冷冻消融或再EBRT）。

未来展望

有必要在这一领域进行前瞻性的比较研究。

预测工具（如基因组平台或新图像技术）的开发和验证是选择可能从给定治疗中受益的患者的基础。 

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